小细胞肺癌手术治疗的争议与探讨

李 沛， 陈 丹， 孙健勇， 朱喜明， 谢念林， 谷仲平

(1第四军医大学唐都医院胸腔外科，西安 710038； 2第四军医大学唐都医院血液内科；*通讯作者,E-mail：sunjianyong2@163.com)



小细胞肺癌手术治疗的争议与探讨

李 沛， 陈 丹， 孙健勇， 朱喜明， 谢念林， 谷仲平

(1第四军医大学唐都医院胸腔外科，西安 710038；2第四军医大学唐都医院血液内科；*通讯作者,E-mail：sunjianyong2@163.com)

小细胞肺癌； 手术治疗； 化疗； 放疗

近年来肺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤之一，在北美，肺癌的死亡率居各大肿瘤之首[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌的基本类型之一，仅占肺癌总发病率的20%左右。但其肿瘤生物学行为较为特殊，生长速度快，出现远处脏器转移较早，预后较差。小细胞肺癌由于恶性度高，确诊时常有淋巴结或远处转移。因此，手术曾被视为禁忌而化疗成为主要的治疗方法，但单纯化疗常因原发灶或纵隔淋巴结复发而导致治疗失败。20世纪60年代一项对照研究显示：手术不能使小细胞肺癌病人获益，相关结果于1969年和1973年发表在Lancet杂志上[2,3]。这项研究直接导致在当时，对SCLC病人进行手术治疗被认为是不正确的。但该研究没有结合化放疗，单纯手术不加任何辅助治疗的做法在现在显得极不适用，而随着诊疗技术的进步、TNM分期准确性提高以及辅助治疗的加入，使得一部分SLCL病人被重新评估是否适合手术。我国有学者报道手术对于早期SCLC患者可以获得较好的效果[4-8]，同样，在我们的研究中也发现手术干预结合辅助放化疗对于局限期的SCLC患者有益[9]，Ⅰ、Ⅱ期的SCLC不再被视为手术禁忌，而关于Ⅲ期病人是否适合手术治疗尚有争议。本文拟对小细胞肺癌手术治疗的研究进展进行分析，为下一步小细胞肺癌手术治疗的研究提供借鉴。

1 Ⅰ、Ⅱ期SCLC患者手术疗效

小细胞肺癌分期曾采用美国退伍军人医院肺癌研究组制定的二期分类法，即局限期和广泛期。而随着诊疗技术的提高，SCLC的TNM分期已被证实能够提供更准确的诊疗选择方法，并直接影响患者预后，尤其是外科参与治疗小细胞肺癌逐渐被人们认可。

1.1 Ⅰ期

作为SCLC的最早期，Ⅰ期患者在手术治疗与非手术治疗上的预后明显不同。在2004年的一项研究中，研究者将38例Ⅰa期和Ⅰb期的病人行手术治疗，相比96例Ⅰ期未行手术治疗的病人，手术组病人的5年生存率更高，分别为44%和11.3%[10]。在另外一项1 560例Ⅰ期SCLC病人的研究中，研究者选出了378例行手术治疗的病人，其中行肺叶切除术的为247例，全肺切除的10例，以及次肺叶切除术患者121例。结果证实行肺叶切除术患者的3年和5年生存率分别为57.1%和49.1%，其中有部分行术后放疗，而放疗对肺叶切除术后患者的3年和5年生存率并没有影响。全肺切除的患者3年和5年生存率均为46%。次肺叶切除术的患者3年和5年生存率分别为47.9%和33.7%[11]。而在一项含有37例接受手术治疗的SCLC病人回顾分析中，作者根据术前的临床分期并没有发现Ⅰ期与Ⅱ期患者的预后有差异，但通过术后病理分期却发现Ⅰ期病人的预后要好于Ⅱ期，最后认为手术对改善局限期SCLC的预后是有帮助的[12]。同样，Namikawa等[13]也认为Ⅰ期患者的手术治疗效果是令人满意的。

1.2 Ⅱ期

Ⅱ期的SCLC患者同样在接受手术治疗后，获得了满意的疗效。Namikawa等[13]认为Ⅱ期患者应行手术治疗，因为即使行单纯开胸探查，患者并没有因此而降低生活质量，最多只是将化疗推迟了一周，但却明确了SCLC的组织学分型及分期，只是需要特别注意是否有脑转移。Weksler等[14]通过统计3 566例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者中895例接受手术治疗的患者，发现手术组比非手术组的中位生存期要长，分别是34个月和16个月。因此认为手术可以影响早期SCLC患者的生存。梅奥临床医学院的Chandra等[15]统计了该机构的77例行手术治疗的SCLC病人，术后分期发现Ⅰ期和Ⅱ期总体的5年生存率为38%，Ⅲ期和Ⅳ期总体的5年生存率为16%。由此认为手术治疗对于Ⅰ期和Ⅱ期是非常安全的。类似的，Granetzny等[16]将64例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者与31例Ⅲ期和Ⅳ 期的SCLC患者作对比，其中，Ⅲ期和Ⅳ期的患者又根据是否有纵隔淋巴结转移分为A、B组即无转移、转移。结果发现，Ⅰ期和Ⅱ期病人的中位生存期为31.3个月，Ⅲ期和Ⅳ期病人中的A组为31.7个月，而B组为12.4个月。作者认为通过手术结合其他治疗可以为Ⅰ期和Ⅱ期患者的预后带来很好的结果。Takei等[17]在一项对243例手术治疗SCLC病人的调查中发现这些病人的临床分期和病理分期5年生存率不尽相同，在早期患者，术后病理分期的预后要好于术前的临床分期，因此认为手术对于早期患者，特别是Ⅰ期的病人会获得好的预后，而临床分期为Ⅱ期的病人也应考虑手术治疗。我国的学者李毅等[18]也认为对早期的小细胞肺癌患者，手术辅以术后化、放疗方法要优于单纯化、放疗。

虽然，大多数学者均认为手术会使Ⅱ期SCLC患者获益，但Giulia等[19]在其研究中认为只有Ⅰ期的患者或化疗后淋巴结缩小的病人才可能会从手术中获益，缩小了手术适应证范围。

总体来看，手术对于Ⅰ、Ⅱ期小细胞肺癌患者均有较好的效果，可以使得患者从中受益。

2 Ⅲ期SCLC患者手术疗效

目前，关于Ⅲa期的小细胞肺癌患者是否应接受手术仍有较大争议，最新版NCCN指南中认为分期为T12N0M0的SCLC患者，适合进行肺叶切除术+淋巴结清扫或取样术。然而现在有学者认为Ⅲa期的SCLC患者应当通过放化疗后再行手术治疗，这样会使患者获益，而另一部分学者则认为即使包含手术的综合治疗对Ⅲa期的患者疗效也不显著。而关于对Ⅲb期的观点则比较明确：不宜手术治疗，即使也有学者认为手术是可行的治疗方法。

2.1 Ⅲa期

Eberhardt等[20]提出只要配合辅助化疗或诱导化疗，手术对Ⅲa期前的SCLC病人都是可行。Kyobu等[21]认为手术对Ⅱ期和Ⅲ期的病人非常重要，即使术前化疗获得了很好的疗效，但手术对于去除残余的瘤细胞仍显得十分必要。在一项包含2 476名接受手术治疗的SCLC患者中研究者发现Ⅰa期至Ⅲa期之间除Ⅱb期外，同期病人手术组的5年生存率均明显高于非手术组。作者肯定了手术在SCLC治疗中的作用[22]。在我国赵传多等[23]对Ⅱ至ⅢA期小细胞肺癌的研究中，认为手术治疗能够延长患者生存周期。

虽然有学者明确提出了Ⅲa期患者可以行手术治疗，但也有部分学者认为不宜手术。Hiromi等[24]将46例接受手术治疗的SCLC患者分为术前术后化疗组、术后化疗组及单纯手术组，通过回顾分析得出临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期的患者术前接受化疗可能会获益，而Ⅲ期的病人则不考虑手术，尽管已行术前化疗。类似的，为了探讨Ⅲ期病人的手术治疗效果，研究者将87例综合治疗的病人与78例单独接受手术治疗的病人作对比，5年生存率在两组病人中分别为22.8%和7.9%。结果证实在Ⅲ期病人中，接受综合治疗的效果要比单纯行手术治疗要好，认为手术的效果对于Ⅲa期病人非常有限[25]。Ju等[26]回顾分析了34名行手术治疗的SCLC患者发现Ⅰ、Ⅱ期病人的3年生存率为84%而Ⅲ期为13%。因此认为手术加辅助治疗对于Ⅰ、Ⅱ期病人的预后是有帮助的，而对Ⅲ期则不一定。研究者发现局限期SCLC患者手术能获得更长的中位生存期和更好的2年、5年生存率，手术组中除了N2淋巴结转移的病人，其余病人都获得了比对照组更长的生存期。两组的局部复发率分别为15%和55%，远处复发率相似。因此，作者认为手术对生存期的改善作用局限于Ⅰ期和Ⅱ期SCLC的患者，而不适用于其他期的患者[27]。

2.2 Ⅲb期

目前绝大多数学者对于Ⅲb期的SCLC患者均不主张手术治疗，但在一项个例报道中，一位Ⅲb期的患者在术后接受了化疗，在术后纵隔淋巴结肿大复发后，又行加强的放化疗，5年内无瘤存活，作者认为根治性切除联合辅助治疗可能使一些SCLC患者受益[28]。另有一项研究在对行根治性切除加淋巴结清扫术的59例SCLC患者的生存期观察后发现，指出不同T或不同N的患者生存期没有明显不同。从而认为肺切除加淋巴结清扫对严格筛选的Ⅰ期至Ⅲ期的病人都有良好效果[29]。

3 SCLC不同淋巴结转移手术疗效

术前淋巴结转移的情况也是判断SCLC患者能否手术的重要因素。在淋巴结转移的SCLC患者中，N1淋巴结转移可以实施手术治疗已被认可，虽然也有学者提出不同意见[30,31]。但对于N2淋巴结转移是否可以接受手术治疗，尚有争议。

有研究者回顾分析了66例局限期SCLC患者，认为手术治疗作为SCLC的重要治疗方法应被认可，尤其是那些没有纵隔淋巴结转移及肿瘤病理不明确的患者，即使在N2淋巴结转移的患者，在经过化疗完全缓解后也可以施行手术[32]，我国的学者杨光煜等[33]及周源等[34]也有相似的看法。Hara等[35]同样认为对于可手术切除的Ⅲ期病人，尤其是那些N2淋巴结转移的病人接受化疗后手术将是一个不错的选择。在2000年，Kobayashi等[36]猜测SCLC患者的异质性导致了化疗的不敏感，于是将5名有N2淋巴结转移的病人行手术治疗，并通过体外实验检测了肿瘤细胞的特性，辅以敏感药物的术后化疗使这些病人均获得了较长的生存期和较好的生活质量，但此实验样本量较小，还需进一步探讨。Lim等[29]在对行根治性切除加淋巴结清扫术的59例SCLC患者的生存期观察后发现，不同T或不同N的患者生存期没有明显不同，从而认为肺切除加淋巴结清扫对严格筛选的Ⅰ期至Ⅲ期的病人都有良好效果。从以上学者的观点可以看出，包括手术在内的综合治疗可使有N2淋巴结转移的病人获益。

相反，在1990年，一个含有170例患者的多机构评估指出病理分期为Ⅰ期和Ⅱ期的患者接受手术是必要的，但是有N2淋巴结转移的病人却并不推荐[37]。类似的，Badzio等[27]发现在局限期的SCLC病人中，手术加化疗组比非手术治疗的预后要好，获得了更长的生存期，但手术组中N2淋巴结转移的病人则除外。因此，认为手术对生存期的改善作用局限于Ⅰ期和Ⅱ期SCLC的患者，而不适用于N2淋巴结转移的患者。Granetzny等[16]通过将64例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者与31例Ⅲ期和Ⅳ期的SCLC患者作对比，发现Ⅲ期和Ⅳ期病人中有纵隔淋巴结转移组的中位生存期要明显低于无淋巴结转移组，即使诱导化疗后，仍不能排除N2淋巴结转移则不建议手术。

4 SCLC不同手术方案的疗效

SCLC患者行根治性与非根治性切除的生存时间存在显著差异，因此，术前充分估计病变能否完全切除对SCLC患者十分重要，选择手术方式的原则是尽可能地进行根治性切除。目前，多数学者均认为肺叶切除是SCLC患者手术治疗的标准。Schreiber等[38]在一项14 179例病人的回顾中发现患者从确诊到死亡的平均时间分别为：未行手术治疗为13个月；肺切除为20个月；次肺叶切除为23个月；肺叶切除为40个月，最终认为手术对改善患者生存期是有益的，尤其是肺叶切除术。类似的，有研究者在统计手术对Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者的疗效后，发现手术组的预后更好。并且在手术组中，接受肺叶切除和肺切除的患者比楔形切除的患者中位生存期要长，分别是39个月和28个月[14]。在一项包含359 873例肺癌病人的研究中发现全肺切除术的病人死亡风险要高于肺叶切除术和双肺叶切除术。慎重选择合适的SCLC病人，手术切除的效果可以接近NSCLC[39]。在2015年，Combs等[22]发现在2 476名接受手术治疗的SCLC患者中，行肺叶切除术、双肺叶切除术和肺切除术患者的5年生存率分别为40%，21%和22%。该研究不仅肯定了手术在SCLC治疗中的作用，并强调肺叶切除术更有益于病人的预后。

虽然肺叶切除被大多数学者提倡，但Jiang等[40]却发现Ⅱ期患者中行肺切除术的总体生存率要好于肺叶切除术，而在Ⅲ期患者中没有差异，另外，还发现肺叶切除术的局部复发率要高于肺切除术。

5 结论

可以看出，小细胞肺癌患者单纯接受手术治疗是不可取的，而目前综合治疗可以取得比较好的治疗效果，主要包括诱导化疗、手术治疗以及术后的放化疗。总的来看，外科手术在小细胞肺癌中的治疗地位日趋重要，手术治疗后辅助化疗、放疗对Ⅰ、Ⅱ期患者效果较好，外科手术联合放化疗治疗SCLC已被多数学者认可。对于施行肺叶切除术比其他手术方案可以使患者获益也已被广泛认可，即使也有个别学者认为肺叶切除术的局部复发率要高于全肺切除术。

由于医疗条件和检测方法的不足，患者的术后病理分期与术前临床分期不一致，使得一部分病人未能行手术治疗，另一部分患者在术后才经病理证实为SCLC。SCLC占肺癌的20%-25%，其中仅5%-8%的患者可考虑手术切除，故对SCLC手术病例选择应更严格一些。因此，对局限期SCLC患者术前须给予准确的临床TNM分期，必要时行纵隔镜检查。对混合有其他细胞类型的SCLC，行化疗后需争取手术切除可以获得较好的预后，特别是那些对化疗不敏感的病人。

目前对于Ⅲa期患者以及N2淋巴结转移是否适合手术治疗，并是否会从手术中获益还具有很大争议，一些学者认为术前的诱导化疗可以使肿瘤降期，从而使患者得到手术的机会，并有助于改善预后，而也有学者认为尽管已行术前化疗，但手术对于患者生存期的改善并不明确。而对于这些问题的明确，仍需进一步的前瞻性实验来证实。

[1] Siegel R，Ma J，Zou Z，etal.Cancer statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64(1)：9-29.

[2] Miller AB，Fox W，Talll R.Five-year follow-up of the medical research council comparative trial of surgery and radiotherapy for the primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of the bronchus[J].Lancet，1969，2(7619)：501-505.

[3] Fox W，Scadding JG.Medical research council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of bronchus.Ten-year follow-up[J].Lancet，1973，2(7820)：63-65.

[4] 苏晓东，黄植蕃，戎铁华，等.综合外科手术治疗局限期小细胞肺癌51例临床分析[J].癌症，2003，22(10)：1099-1101.

[5] 叶翔赟，朱珺，陆舜.手术治疗小细胞肺癌价值的分析[J].肿瘤，2010，30(5)：414-418.

[6] 文锋，王伟，尚立群，等.局限期小细胞肺癌手术治疗与放化疗疗效比较[J].实用临床医药杂志，2012，16(9)：115-117.

[7] 周翔，陈中元，邱维诚，等.手术结合化疗治疗小细胞肺癌46例分析[J].上海交通大学学报(医学版)，2008，28(9)：1161-1163.

[8] 刘建良，张勤，许林.手术治疗局限期小细胞肺癌45例临床分析[J].中国肿瘤临床，2008，35(19)：1093-1096.

[9] 王云杰，谷仲平，马群风，等.手术为主的综合疗法治疗小细胞肺癌[J].中国肿瘤临床，2006，33(16)：940-943.

[10] Rostad H，Naalsund A，Jacobsen R，etal.Small cell lung cancer in Norway.should more patients have been offered surgical therapy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2004，26(4)：782-786.

[11] Yu JB，Decker RB，Detterbeck FC，etal.Surveillance epidemiology and end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，5(2)：215-219.

[12] Iwata T，Nishiyama N，Nagano K，etal.Role of pulmonary resection in the diagnosis and treatment of limited-stage small cell lung cancer：revision of clinical diagnosis based on findings of resected specimen and its influence on survival[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2012，60(1)：43-52.

[13] Namikawa S，Den T，Kimura M，etal.The role of surgical resection and the effects of neo-adjuvant therapy in the management of small cell lung cancer[J].Surg Today，1994，24(4)：342-346.

[14] Weksler B，Nason KS，Shende M，etal.Surgical resection should be considered for stage Ⅰ and Ⅱ small cell carcinoma of the lung[J].Ann Thorac Surg，2012，94(3)：889-893.

[15] Chandra V，Allen MS，Nichols FC，etal.The role of pulmonary resection in small cell lung cancer[J].Mayo Clin Proc，2006，81(5)：619-624.

[16] Granetzny A，Boseila A，Wagner W，etal.Surgery in the tri-modality treatment of small cell lung cancer. Stage-dependent survival[J].Eur J Cardiothorac Surg，2006，30(2)：212-216.

[17] Takei H，Kondo H，Miyaoka E，etal.Surgery for small cell lung cancer：a retrospective analysis of 243 patients from Japanese Lung Cancer Registry in 2004[J].J Thorac Oncol，2014，9(8)：1140-1145.

[18] 李毅，张临友，张永强，等.手术治疗对早期小细胞肺癌的疗效观察[J].哈尔滨医科大学学报，2013，47(2)：181-183.

[19] Veronesi G，Scanagatta P，Leo F，etal.Adjuvant surgery after carboplatin and VP16 in resectable small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2007，2(2)：131-134.

[20] Eberhardt W，Stamatis G，Stuschke M，etal.Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected patients of small-cell lung cancer patients stages IB to IIIB： long-term results of a phase II trial[J].Br J Cancer，1999，81(7)：1206-1212.

[21] Kawano R，Tamaki K，Karita S，etal.Surgical treatment for clinical stage II and III small cell lung cancer patients[J].Kyobu Geka，2006，59(10)：879-883.

[22] Combs SE，Hancock JG，Boffa DJ，etal.Bolstering the case for lobectomy in stages I，II，and IIIA small-cell lung cancer using the national cancer data base[J].J Thorac Oncol，2015，10(2)：316-323.

[23] 赵传多，杨龙海，高树庚，等.Ⅱ-ⅢA期小细胞肺癌外科治疗临床研究[J].中国医刊，2015，50(5)：46-48.

[24] Wada H，Yokomise H，Tanaka F，etal.Surgical treatment of small cell carcinoma of the lung： advantage of preoperative chemotherapy[J].Lung Cancer，1995，13(1)：45-56.

[25] 白连启，刘树库，骆宝鉴.165例Ⅲ期小细胞肺癌的外科治疗评价[J]. 中华结核和呼吸杂志，1995，18(3)：170-172.

[26] Ju MH，Kim HR，Kim JB，etal.Surgical outcomes in small cell lung cancer[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2012，45(1)：40-44.

[27] Badzio A，Kurowski K，Karnicka-Mlodkowska H，etal.A retrospective comparative study of surgery followed by chemotherapy vs.non-surgical management in limited-disease small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2004，26(1)：183-188.

[28] Nakayama K，Hirono T，Yamato Y，etal.A five-year survivor of small cell lung carcinoma stage ⅢB treated with surgical resection and an adjuvant chemoradiotherapy-a case report[J].Nihon Kyobu Geka Gakkai Zasshi，1993，41(10)：2151-2155.

[29] Lim E，Belcher E，Yap YK，etal.The role of surgery in the treatment of limited disease small cell lung cancer： time to reevaluate[J].J Thorac Oncol，2008，3(11)：1267-1271.

[30] Lucchi M，Mussi A，Chella A，etal.Surgery in the management of small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，1997，12(5)：689-693.

[31] 叶波，赵守华，刘向阳.外科手术在小细胞肺癌治疗中的价值[J].癌症，2007，26(7)：795-797.

[32] Salzer GM，Muller LC，Frommhold H，etal.The role of surgery in the combined management of small cell bronchial carcinoma[J].Thorac Cardiovasc Surg，1986，34(5)：326-329.

[33] 杨光煜，李含志，彭汝霞，等.化疗-手术-化疗综合治疗N2小细胞肺癌疗效分析[J].中国肿瘤临床，1996，23(4)：277-278.

[34] 周源，汪栋，韩开宝，等.新辅助化疗加手术在可切除小细胞肺癌中的疗效分析[J].中华临床医师杂志:电子版，2012，6(14)：3933-3936.

[35] Hara N，Ohta M，Ichinose Y，etal.Influence of surgical resection before and after chemotherapy on survival in small cell lung cancer[J].J Surg Oncol，1991，47(1)：53-61.

[36] Kobayashi S，Okada S，Hasumi T，etal.The significance of surgery for bulky N2 small-cell lung cancer：a clinical and in vitro analysis of long-term survivors[J]. Surg Today，2000，30(11)：978-986.

[37] Karrer K，Denck H，Karnicka-Mlodkowska H，etal.The importance of surgery as the first step in multimodality treatment of small cell bronchial carcinoma[J].Int J Clin Pharmacol Res，1990，10(5)：257-263.

[38] Schreiber D，Rineer J，Weedon J，etal.Survival outcomes with the use of surgery in limited-stage small cell lung cancer：should its role be re-evaluated[J].Cancer，2010，116(5)：1350-1357.

[39] Luchtenborg M，Riaz SP，Lim E，etal.Survival of patients with small cell lung cancer undergoing lung resection in England，1998-2009[J].Thorax，2014，69(3)：269-273.

[40] Yuequan J，Zhi Z，Chenmin X.Surgical resection for small cell lung cancer：neumonectomy versus lobectomy[J].ISRN Surg，2012，2012：101024.

唐都医院科技创新发展基金资助项目(2015JCYJ001)

李沛，男，1988-04生，硕士，医师，E-mail：yanglinglipei@163.com

2016-06-23

R734.2

A

1007-6611(2016)09-0870-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.022