内源性神经干细胞与缺血性卒中

陈 淼，詹 青

1. 上海交通大学医学院附属新华医院急诊科，上海 200092 2. 上海中医药大学附属第七人民医院神经内科，上海 200137 3. 上海中医药大学附属第七人民医院神经康复科，上海 200137

综述

内源性神经干细胞与缺血性卒中

陈 淼1，詹 青2，3

1. 上海交通大学医学院附属新华医院急诊科，上海 200092 2. 上海中医药大学附属第七人民医院神经内科，上海 200137 3. 上海中医药大学附属第七人民医院神经康复科，上海 200137

神经干细胞自1992年被发现以来，已成为治疗神经系统各类疾病的新希望。缺血性卒中因其高发病率、高致死率和高致残率而倍受关注。本文对近年来内源性神经干细胞在缺血性卒中后的神经再生和血管生成中的作用、神经再生与血管生成的相互关系以及相关调控因素进行综述，为促进缺血性卒中后的神经修复提供新的治疗思路。

脑缺血；神经干细胞；神经再生；新生血管化，病理性

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1992年，REYNOLDS等［1］首次分离出神经干细胞（neural stem cell，NSC）。这一划时代的发现颠覆了神经细胞不可再生的传统观念，也揭开了神经系统疾病治疗的新篇章。此后，科学家又发现了NSC的聚集区——纹状体室管膜下区（subependymal zone，SEZ）和海马齿状回颗粒下区（subgranular zone，SGZ）［1］。2000年，GAGE［2］提出了NSC的定义：NSC是能够生成神经组织或来自于神经系统的具有一定的自我更新能力且能够通过不对称分裂产生一个与自己相同的细胞和一个与自身不同的细胞（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞）的细胞群。2009年，LLOYD-JONES等［3］提出脑缺血损伤后的NSC聚集区是最重要的补充神经细胞的区域。由于NSC具有多能分化潜能，因此已成为治疗神经系统各类疾病（包括缺血性卒中）的新希望。

缺血后神经功能的修复涉及神经元、胶质细胞、血管细胞和基质成分之间的相互作用。目前，缺血后神经功能修复研究的热点包括：（1）神经再生；（2）血管重塑，即血管新生和血管发生。研究发现，神经系统受损后的再生与具有自我更新和多能分化潜能的NSC密切相关［4］，包括外源性途径和内源性途径。其中，外源性途径是指外源输入NSC以替换受损组织细胞或者植入基因工程细胞［5］；然而，由于存在的定向分化、趋化、排异、瘤化和伦理学等问题至今尚未得到解决，因此阻碍了NSC的临床应用［6］。内源性途径则是通过诱导内源性NSC的增殖和分化并迁移至受损部位，使损伤的中枢神经系统获得自我修复。内源性NSC在正常状态下处于静息状态；而在缺血和缺氧的刺激下，内源性NSC在损伤原位或异位进行增殖，并向缺血损伤区域进行迁移并分化，从而参与神经功能的修复［7］。由于内源性途径不会遭遇外源性途径中存在的上述问题，因此日益受到国内外学者的关注。本文阐述了内源性NSC在脑缺血后神经再生和血管生成中作用的研究进展。

1 NSC与缺血性卒中引发的神经再生和血管生成

1.1 缺血性卒中引发的神经再生与NSC

神经再生是指NSC在一定的诱导因素作用下增殖和分化为神经元和神经胶质细胞的过程，新分化的增殖细胞即可参与神经功能的修复［8］，是机体对局灶性脑缺血损伤的一种反应。这一过程可分为3个步骤：NSC的增殖、迁移和分化。

1.1.1 NSC的增殖

缺血性卒中后，SEZ和SGZ内的内源性NSC被激活并开始增殖。研究发现，大鼠海马区域5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromodeoxyuridine，5-BrdU）阳性细胞数在缺血性卒中后第1天即开始增多，并在第7天达到高峰，第28天接近正常水平。由此说明，大鼠发生缺血性卒中后可以激活自体内源性NSC发生原位增殖，并且大多数增殖的NSC可分化成神经元并具有可塑性［9］。

1.1.2 NSC的迁移

生理状态下，SEZ内的NSC经吻侧迁移流迁移至嗅束；缺血性卒中后，SEZ内的神经前体细胞呈链状向纹状体缺血灶周边区域迁移，SEZ内增殖的神经细胞向嘴侧迁移至嗅球，而SGZ内增殖的神经细胞则迁移至颗粒细胞层，从而完成内源性NSC的迁移过程［10］。

1.1.3 NSC的分化

NSC具有分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。SEZ内的NSC迁移至嗅球后可分化为神经元，促进嗅神经再生；SGZ内的NSC迁移至颗粒细胞层后可分化为神经元，新生的神经元参与了海马神经元的再生。动物实验发现，缺血后7 d，缺血病灶侧的巢细胞与胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）可同时表达，尤其是在脑损伤的中心区域，并在缺血后28 d消失，但反应性星形胶质细胞数量仍在增加；由此证明，NSC可以诱导分化成星形胶质细胞［11-12］。NSC在体内的分化方向受到脑内局部调节因子或环境因素的调控，但大多数被激活的NSC分化成星形胶质细胞而参与胶质瘢痕的形成，分化成神经元和少突胶质细胞的NSC则较少，因此使神经修复受到了一定的限制［13］。

1.2 缺血性卒中引发的血管生成与NSC

血管生成是指从原来的血管上生长出新的毛细血管。一般认为，血管生成可分为血管新生、血管发生和动脉形成［14］。其中，血管新生是指已经存在的主血管内静止的内皮细胞被激活而发生“冲破管壁基质”的迁移、增殖和重构，并以发芽或非发芽方式形成新生血管网。中枢神经系统的血管新生对于神经系统的成形和保护具有重要的作用［15］。MARTI等［16］开展的动物实验发现，脑梗死后24 h时血管内皮细胞开始增殖，血管样结构从软脑膜和脑实质区向缺血区发展，这种新血管的形成可持续28 d。卒中患者的尸检结果显示，患侧脑的微血管数量明显多于对侧脑；临床研究结果显示，拯救半暗带区的组织有利于康复；弥散加权成像结果显示，新生血管与血流量增加区相吻合，提示新生血管具有增加局部血流量的功能，可直接影响患者的预后［17］。

NSC在缺血性卒中引发的血管生成中也具有重要的作用。INOUE等［18］开展的动物实验发现，NSC与脑梗死区域的血管生成密切相关。其他的类似研究也发现，缺血后期毛细血管的新生部位与神经分布及其走向存在一定的相关性。上述研究结果提示，在神经血管的损伤性病变中，NSC分化成的神经细胞及其分泌的细胞因子在促进有功能的微血管形成中具有重要作用［19］。

2 神经再生与血管生成的关系及相关调控因子

2.1 神经再生与血管生成的关系

神经再生与血管生成的关系密切。研究表明，神经再生常发生于血管生成之后［20］。血管为神经生长提供了良好的微环境，并且血管内皮细胞对神经细胞具有保护作用。神经血管单元（neurovascular unit，NVU）概念的提出充分体现了血管与神经之间的密切关系。NVU由微血管、神经元及轴突和血管周围星形胶质细胞组成，其中神经细胞与内皮细胞之间相互偶联，通过细胞与细胞之间的信号传递和串话等机制，共同参与神经和血管的重塑，调节神经递质达到动态平衡，维护血-脑屏障和血-脊髓屏障的稳定，而这一过程也与NSC密切相关［21］。

2.2 与神经再生和血管生成相关的调控因子

缺血性卒中发生后2个月内，神经再生和血管生成基本完成［22］。许多因子参与调控这一过程，其中炎性介质（肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子受体2、干扰素γ、白细胞介素1β和白细胞介素6等［23-24］）、胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、神经胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、转化生长因子α和缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）等主要促进神经再生，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、BDNF和bFGF等因子及其相关通路共同促进血管生成［25-28］。此外，这一过程还受到遗传因素、年龄、微环境、基因、信号调控系统、炎性反应、激素水平及环境等多种因素的调控，继而对预后产生直接的影响［29-30］。

3 NSC促进神经再生和血管生成的其他途径

NSC除了替换受损神经细胞而实现神经再生功能以外，还可通过调节免疫、营养、神经保护或刺激血管发生等途径，在缺血性卒中后的神经再生和血管生成中发挥作用，但目前尚未阐明其具体的作用机制及其影响因素。因此，今后有必要开展更多的相关研究［31］。

4 小 结

总之，缺血性卒中后的神经再生和血管生成是一个多环节相互作用的过程。内源性NSC因其具有多能分化的潜能以及在神经再生和血管生成中的作用，有望为缺血性卒中的治疗提供一条新的途径。研究发现，中医药和高压氧治疗缺血性卒中所取得的显著疗效可能与促进NSC的迁移、增殖和分化有关［8，32］。因此，今后对缺血性卒中后的NSC及其调控机制进行深入研究，有望为缺血性卒中及难治性神经系统疾病的治疗带来新的思路和方法。

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Endogenous neural stem cells and ischemic stroke

CHEN Miao1， ZHAN Qing2，3
1. Department of Emergency， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China 2. Department of Neurology， Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200137， China 3. Department of Neurorehabilitation， Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200137， China

Neural stem cell therapy， as a new therapeutic method for all kinds of nervous system diseases， has aroused wide concern for over 20 years since being first found in 1992. Ischemic stroke is highly concerned because of its high incidence， high mortality and high disability rate. The research advances in functions of endogenous neural stem cells in nerve regeneration and neovascularization and their interactions as well as the related regulators in these two important processes after ischemic stroke are summarized in this review，hoping to provide new ideas of accelerating neural functional recovery after ischemic stroke.

Brain ischemia； Neural stem cells； Nerve regeneration； Neovascularization， pathologic

ZHAN Qing

10.12022/jnnr.2016-0044

詹 青

E-MAIL zhanqing@tongji.edu.cn

上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划“高级中西医结合人才培养计划”（编号：ZY3-RCPY-4-2009）；缺血性卒中的急诊早期管理及流程优化的研究项目（编号：201440496）

FUNDlNG/SUPPORT: Advanced Talents Training Program of lntegrated Chinese and Western Medicine， Shanghai Three-year Action to Further Accelerate the Development of Traditional Chinese Medicine （No. ZY3-RCPY-4-2009）； Study Program of Early Emergency Management and Process Optimization of lschemic Stroke （No. 201440496）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 25， 2016； accepted for publication Aug. 15， 2016 Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

陈 淼，詹 青. 内源性神经干细胞与缺血性卒中［J］. 神经病学与神经康复学， 2016， 12（3）:157-160.

To cite: CHEN M， ZHAN Q. Endogenous neural stem cells and ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（3）:157-160.