1%氟曲马唑乳膏治疗足癣疗效和安全性评价

王爱平万喆顾军徐金华李明席丽艳郝飞张建中赵广姚晨王蕊0刘博0王玉梅0李若瑜(.北京大学第一医院皮肤性病科,皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京000;.上海长海医院皮肤科,上海00;.复旦大学附属华山医院皮肤科,上海0000;.复旦大学附属中山医院皮肤科,上海000;.中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科,广州00;.中国人民解放军第三军医大学第一附属医院皮肤科,重庆000;.北京大学人民医院皮肤科,北京000;.中国人民解放军空军总医院皮肤科,北京000;.北京大学第一医院医学统计室,北京000;0.江苏恩华药业股份有限公司,徐州00)



1%氟曲马唑乳膏治疗足癣疗效和安全性评价

王爱平1万喆1顾军2徐金华3李明4席丽艳5郝飞6张建中7赵广8姚晨9王蕊10刘博10王玉梅10李若瑜1
(1.北京大学第一医院皮肤性病科,皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京100034;2.上海长海医院皮肤科,上海200433;3.复旦大学附属华山医院皮肤科,上海200040;4.复旦大学附属中山医院皮肤科,上海200032;5.中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科,广州510120;6.中国人民解放军第三军医大学第一附属医院皮肤科,重庆400038;7.北京大学人民医院皮肤科,北京100044;8.中国人民解放军空军总医院皮肤科,北京100036;9.北京大学第一医院医学统计室,北京100034;10.江苏恩华药业股份有限公司,徐州221009)

【摘要】目的 评价1%氟曲马唑乳膏治疗足癣的疗效及安全性。方法 采用多中心、随机、双盲、非劣效临床试验,每天1次外用,疗程4周。结果 主要疗效4周时的总有效率氟曲马唑组为71.43%,联苯苄唑组为64.81%(P=0.190)。在6周时(停药后2周),总有效率分别为82.61%和71.60%(P=0.018);真菌清除率分别为86.16%和77.50%(P=0.045);临床有效率分别为93.43%和91.58%(P=0.504)。与研究药物相关的不良反应发生率氟曲马唑组2.44%,联苯苄唑组2.46% (P=1.000),主要表现为用药局部皮肤刺激。结论 1%氟曲马唑乳膏治疗足癣有效安全,4周时总疗效非劣效于1%联苯苄唑乳膏,但在6周时总疗效优于1%联苯苄唑乳膏,主要体现在真菌学疗效方面。

【关键词】氟曲马唑;联苯苄唑;足癣;疗效;安全性

[Chin J Mycol,2016,11(1):28-32]

氟曲马唑(Flutrimazole)属于咪唑类抗真菌药物,1995年在西班牙上市,主治浅部真菌病。按照国家食品药品监督管理局2012L00635号批件要求,本研究采用多中心、随机、双盲、平行对照临床试验评价江苏恩华药业股份有限公司研发的1%氟曲马唑乳膏治疗足癣的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择与排除

入选标准 已经阅读受试者须知,愿意且能够按照方案的要求用药并及时复诊;同意签署书面知情同意书;年龄在18～65周岁的男女患者;经临床及真菌镜检确诊的足癣患者,且临床症状和体征总积分≥3,同时做真菌培养;育龄期妇女妊娠试验阴性。

排除标准 角化过度型足癣及合并甲真菌病者;患处并发有其他明显的可能会影响到疗效评价的皮肤病者;已知对咪唑类药物或乳膏基质有过敏史者;已知免疫功能严重低下,或需长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂者;患有严重的心、肝、肾脏疾病者,或肝酶升高超过正常值上限的1.5倍;患有遗传性或获得性凝血障碍者;患有严重的神经、精神、内分泌疾病(如糖尿病)者;治疗前4周内曾系统应用过抗真菌药物;治疗前4周内曾参加过其他药物临床试验者;治疗前2周内曾局部应用过抗真菌药物者;怀孕、哺乳或使用不适当避孕措施的妇女;有药物滥用史者。

1.2 药品、用药方法与疗程

试验药为1%氟曲马唑乳膏(由江苏恩华药业股份有限公司生产),批号20120701,规格10 g/支。对照药为1%联苯苄唑乳膏(商品名美克,由德国拜耳医药保健有限公司生产),批号BJ08412,规格10 g/支。患者将药物均匀涂抹于患处及其皮损周围3 cm处,每日1次,疗程4周,停药后再随访2周。

1.3 观察项目

临床症状/体征观察 在0(治疗前)、2周(治疗中)、4周(停药时)和6周(停药后2周)分别进行评分。临床体征包括红斑、丘疱疹、鳞屑、浸渍、皲裂,均按严重程度级别来评分,0分=无,1分=轻度,2分=中度,3分=重度。临床症状包括瘙痒,其程度按0=无瘙痒;1=轻度瘙痒,轻微意识到,容易忍受,不需搔抓;2=中度瘙痒,明显意识到,受困扰但能忍受,有时搔抓;3=严重瘙痒,难以忍受,影响日常活动和睡眠,经常搔抓。

病原学观察 在0、2周、4周和6周分别进行真菌镜检和培养。真菌培养阳性者,菌株鉴定到种水平,并参照美国临床实验室标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)制定的M38-A2(皮肤癣菌)和M27-A3(酵母菌)微量液基稀释法进行菌株最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)测定。

采用SPSS 20.0软件包对数据行统计学分析，计量资料用（±s）表示，采用 t或 F 检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

实验室检查 在0、4周时分别进行,血常规包括WBC、RBC、HGB、PLT;尿常规包括尿蛋白、尿糖、WBC、RBC;血生化包括ALT、AST、BUN、CR;育龄期女性患者进行尿妊娠试验。

同时详细记录患者用药后的不良事件和合并用药。

1.4 疗效评价

临床疗效 按痊愈、显效、好转、无效四级标准判定,痊愈即临床症状和体征全部消退;显效即临床症状和体征消退60%～99%;好转即临床症状和体征消退20%～59%;无效即临床症状和体征消退＜20%或继续加重。痊愈率和显效率合计为临床有效率。

真菌学疗效 包括真菌镜检阴转率、真菌培养阴转率和真菌清除率,真菌清除率按清除、未清除二级标准判定,真菌清除即真菌镜检和培养均阴性;未清除即真菌镜检和(或)培养阳性。

总体疗效 对临床和真菌学疗效进行综合判断,按有效、无效二级标准判定。当临床疗效和真菌学疗效不一致时,临床疗效服从于真菌学疗效。有效即临床症状和体征痊愈或显效,真菌镜检和培养均阴性;无效即临床症状和体征好转或无效,真菌镜检和(或)培养阳性。

主要疗效为治疗4周时的总有效率。次要疗效包括各时间点临床痊愈率、临床有效率、真菌镜检阴转率、真菌培养阴转率、真菌清除率、总有效率。

1.5 数据分析和统计学处理

采用SPSS 10.0及SAS软件包处理。采用双侧检验,P≤0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。主要疗效采用非劣效性检验,根据我国文献报道[1-4]1%联苯苄唑乳膏治疗足癣4周的总有效率约为85%,取非劣效标准δ=12%。采用考虑中心分层因素的CMH卡方进行组间比较,并计算两组达有效率差95%可信区间,率差可信区间下限和-12%进行比较,如大于该界值则为非劣效。次要疗效组间比较等级资料采用Wilcoxon秩和检验,计数资料比较采用卡方检验或精确概率检验。

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共入组413例,氟曲马唑组207例,联苯苄唑组206例。其中FAS集404例,两组分别为204例和200例;PPS集389例,两组分别为199例和190例;SS集408例,两组分别为205例和203例。

提前中止研究20例,其中失访8例,氟曲马唑组和联苯苄唑组各4例;不良事件9例,两组分别2例和7例;违背试验方案3例,两组分别2例和1例。脱落17例,两组分别6例(2.90%)和11例(5.34%);剔除8例,两组分别3例(1.45%)和5 例(2.43%),脱落率和剔除率两组比较差异无统计学意义。

氟曲马唑组男103例(50.49%),女101例(49.51%),联苯苄唑组男104例(52.00%),女96 例(48.00%)。平均年龄氟曲马唑组38.83±12.76 岁,联苯苄唑组38.33±13.11岁。平均病程氟曲马唑组5.67±6.33年,联苯苄唑组6.56±6.84年。临床症状/体征积分氟曲马唑组5.74±1.98,联苯苄唑组5.66±1.97。性别、年龄、病程、疾病严重程度两组间比较差异均无统计学意义,但合并疾病氟曲马唑组(12.25%)高于联苯苄唑组(5.5%)(P= 0.017)。

真菌培养阳性326例,阳性率80.7%,有9例为混合感染,其中红色毛癣菌与指(趾)间毛癣菌混合1例,红色毛癣菌与念珠菌属混合3例,红色毛癣菌与毛孢子菌属混合1例,红色毛癣菌与念珠菌属、酵母菌混合1例,红色毛癣菌与念珠菌属、毛孢子菌属、酵母菌混合1例,念珠菌属与酵母菌混合1例,酵母菌与隐球菌属混合1例。因此,共分离出菌种338株,其中红色毛癣菌264株(78. 1%),指(趾)间毛癣菌35株(10.4%),絮状表皮癣菌1株(0.3%),念珠菌属28株(8.3%),毛孢子菌属5株(1.5%),酵母菌4株(1.2%),隐球菌属1株(0.3%)。真菌培养阳性率及菌种分布两组间比较差异均无统计学意义。

2.2 疗效评价

临床疗效 临床有效率在2周时氟曲马唑组为39.60%(P=0.638),联苯苄唑组为37.50%;4周时分别为83.58%和84.02% (P=0.868);6周时分别为93.50%和91.75%(P=0.504)。在各时间点临床有效率两组间比较差异均无统计学意义。

真菌学疗效 真菌镜检阴转率在2周时氟曲马唑组为61.19%,联苯苄唑组为59.39%(P=0. 721);4周时分别为85.07%和81.44% (P=0. 351);6周时分别为90.50%和82.47% (P=0. 019)。真菌培养阴转率在2周时氟曲马唑组为78. 26%,联苯苄唑组为73.46% (P=0.332);4周时分别为89.38%和87.50% (P=0.620);6周时分别为93.71%和86.88%(P=0.040)。真菌清除率在2周时氟曲马唑组为50.31%,联苯苄唑组为51. 85% (P=0.818);4周时分别为80.00%和75. 00% (P=0.284);6周时分别为86.16%和77. 50%(P=0.045)。真菌镜检阴转率、培养阴转率和清除率在2周和4周时两组间比较差异均无统计学意义,但在6周时两组间比较差异均具有统计学意义。

总疗效 总有效率在2周时氟曲马唑组为19. 88%,联苯苄唑组为23.46% (P=0.494);4周时分别为71.43%和64.81% (P=0.190);6周时分别为82.61%和71.60%(P=0.018)。总有效率在2周和4周时两组间比较差异均无统计学意义,但在6周时两组比较差异具有统计学意义。主要疗效为4周时的总有效率,氟曲马唑组总有效率非劣效于联苯苄唑组,但本研究两组总有效率结果均比预估的要低。

2.3 安全性评价

氟曲马唑组有10例(4.88%)发生不良事件11例次,联苯苄唑组有7例(3.45%)发生不良事件7例次(P=0.622)。其中氟曲马唑组有1例,联苯苄唑组有4例因不良事件而退出研究。判断与药物相关的不良反应氟曲马唑组有5例(2. 44%),联苯苄唑组有5例(2.46%)(P=1.000)。氟曲马唑组主要表现为用药后局部皮肤烧灼感2 例,刺痛2例,刺激1例,其中有1例刺痛者退出研究。联苯苄唑组主要表现为用药后局部皮肤烧灼感4例,胸部憋气1例,其中1例憋气者退出研究。不良事件发生率两组间比较差异无统计学意义。

2.4 MIC测定

氟曲马唑对皮肤癣菌的体外抗菌活性与联苯苄唑相似,但对指(趾)间毛癣菌的抗菌活性明显优于联苯苄唑(见表1)。

表1 氟曲马唑和联苯苄唑对277株皮肤癣菌的体外抗真菌活性Tab.1 In vitro antifungal activity of flutrimazole and bifonazole against 277 dermatophytes

本研究也分离出35株酵母菌,主要为念珠菌属(25株)和毛孢子菌属(7株)。对念珠菌属氟曲马唑的MIC值为0.031～16μg/m L,GM值为4.339 μg/m L;联苯苄唑分别为1～16μg/m L和11.24 μg/m L(P=0.000)。对毛孢子菌属氟曲马唑分别为0.031～8μg/m L和1.37μg/m L;联苯苄唑分别为0.5～16μg/m L和4.071μg/m L(P=0.031)。对念珠菌属和毛孢子菌属MIC GM值两药比较差异均具有统计学意义。

3 讨 论

氟曲马唑抗真菌作用机制同其他咪唑类药物一样,具有广谱抗菌活性,尤其对皮肤癣菌及酵母菌有强的抗菌活性,对大多数真菌的MIC值为0. 025～5.0 mg/L[5];亦具有抗炎特性[6]。氟曲马唑具有亲角质性[7],因此,系统吸收很少,无全身副作用[8-9]。研究显示1%氟曲马唑乳膏每天1次和每天2次治疗皮肤癣菌病疗效和安全性相似,但每天1次用药提高了患者的依从性[10]。Alomar等[11]随机双盲研究显示1%氟曲马唑乳膏或1%联苯苄唑乳膏每天1次治疗皮肤真菌病,在治疗4周时总有效率1%氟曲马唑乳膏73%,1%联苯苄唑乳膏65%(P=0.05)。本研究4周时总有效率分别为71.43%和64.81% (P=0.190),结果与文献报道相似。但本研究显示在停药后2周的总有效率分别为83.54%和71.97%(P=0.018),说明1%氟曲马唑乳膏治疗足癣在停药后2周的总有效率优于1%联苯苄唑乳膏。本研究显示在2周、4周和6周时的临床疗效,在2周、4周时的真菌学疗效1%氟曲马唑乳膏和1%联苯苄唑乳膏疗效相似,但在6周时真菌镜检阴转率、真菌培养阴转率及真菌清除率1%氟曲马唑乳膏明显优于1%联苯苄唑乳膏,说明1%氟曲马唑乳膏在治疗足癣方面的疗效优势主要体现在对真菌学疗效方面。

对本研究分离菌的体外药敏试验显示氟曲马唑对皮肤癣菌的抗菌活性与联苯苄唑相似,但对指(趾)间毛癣菌(原名须癣毛癣菌)的抗菌活性明显优于联苯苄唑。本研究中也分离出一些酵母菌,尽管菌株数偏少,但结果显示氟曲马唑对念珠菌属和毛孢子菌属的抗菌活性明显优于联苯苄唑。综合看来,体内外的抗真菌作用研究结果一致,说明氟曲马唑的药物后效应主要体现在其具有良好的抗真菌作用,这一点要优于联苯苄唑。

氟曲马唑耐受性好,轻度局部不良反应发生率为5%,表现为用药局部刺激或烧灼感[11]。本研究与药物相关的不良反应率1%氟曲马唑乳膏为2. 44%,与1%联苯苄唑乳膏2.46%结果相似。不良反应的主要表现为用药后局部皮肤出现烧灼感、刺痛和刺激,亦与文献报道相似。

1%氟曲马唑乳膏每日一次外用疗程4周治疗足癣有效安全,在停药时总有效率非劣效于1%联苯苄唑乳膏,但在停药后2周总有效率优于1%联苯苄唑乳膏,主要体现在真菌学疗效方面。

参考文献

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[本文编辑]王 飞

·消息·

Evaluation of efficacy and safety of flutrimazole cream 1%in the treatment of tinea pedis

WANG Ai-ping1,WAN Zhe1,GU Jun2,XUN Jin-hua3,LI Min4,XI Li-yan5,HAO Fei6,ZHANG Jian-zhong7,ZHAO Guang8,YAO Cheng9,WANG Rui10,LIU Bo10,WANG Yu-mei10,LI Ruo-yu1
(1.Department of Dermatology&venereology,Peking University First Hospital,Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis of Dermatoses,Beijing 100034;2.Department of Dermatology,Changhai Hospital of Shanghai,Shanghai 200433;3.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040;4.Department of Dermatology&venereology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032;5.Department of Dermatology,the Sun Yat-Sen Memorial Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510120;6.Department of Dermatology and Venereology, Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038;7.Department of Dermatology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044;8.Department of Dermatology,Air Force General Hospital of PLA,Beijing 100036;9.Medical Statistics Room,Peking University First Hospital,Beijing 100034;10.Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co.,LTD,Xuzhou 221009)

【Abstract】Objective To evaluation of efficacy and safety of flutrimazole cream 1%in the treatment of tinea pedis.Methods A multicentre,double-blind,randomised,non-inferiority study were conducted.Flutrimazole cream 1% or bifonazole cream 1% were applied once daily for 4 weeks to tinea pedis.Results The primary index of drug efficacy were determined by the total effective rates at week 4,71.43%in the flutrimazole group and 64.81%in bifonazole group(P=0.190).At week 6(week 2 after end of treatment),the total effective rates were 82.61% versus 71.60%(P=0.018),respectively;mycological cure rates were 86.16% versus 77.50%(P=0.045),respectively;the clinical effective rates were 93.50% versus 91.75%(P=0. 504),respectively.Treatment-related adverse events consisted of local skin irritation,occurred in 2.44%versus 2.46%(P=1. 000),respectively.Conclusion This study suggest that flutrimazole cream 1% was effective and safety in the treatment of tinea pedis.Flutrimazole cream 1% was found to be equally effective and non-inferior to bifonazole cream 1%.But the totalbook=29,ebook=33effective rates of flutrimazole cream 1%at week 6 were superior to bifonazole cream 1%,mainly being reflected in the aspect of mycology curative effect.

【Key words】flutrimazole;bifonazole;tinea pedis;efficacy;safety

[收稿日期]2015-06-30

通讯作者:李若瑜,E-mail:lry0660@gmail.com

作者简介:王爱平,女(汉族),学士,主任医师.E-mail:wangap@medmail.com.cn

【中图分类号】R 756.3

【文献标识码】A

【文章编号】1673-3827(2016)11-0028-05