儿童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征

张琴曾丽

·论 著·

儿童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征

张琴*曾丽*

目的 比较分析儿童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体脑炎在临床表现、辅助检查及免疫治疗等方面的异同。方法 纳入34例抗NMDA受体脑炎患者，收集其临床资料，按发病年龄和住院科室分为儿童组和成人组，并对治疗前、后和随访（6个月～24个月）后进行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分评估功能恢复结局。结果 经分析19例儿童和15例成人的临床资料，儿童组和成人组发生中枢性通气不足分别有1例和10例，成人组中枢性通气不足发生率比儿童组高（P＜0.05）；儿童组和成人组并发继发性癫痫分别为1例和11例，并发癫痫持续状态分别为0例和5例，成人组并发继发性癫痫和癫痫持续状态比儿童组多见（P＜0.05）。常规脑电图检查中，儿童组中有16例检出“δ”波，成人组有1例，儿童组“δ”波检出率更高（P＜0.05）。成人组2例女性合并可疑卵巢畸胎瘤；儿童组无合并肿瘤情况。儿童组和成人组免疫治疗方案中最常使用大剂量甲强龙冲击治疗；儿童组（17例）使用静脉用丙种球蛋白冲击治疗比成人组（8例）多见（P＜0.05）；儿童组和成人组使用血浆置换例数比和免疫抑制剂（环磷酰胺）例数比分别为（0:5）和（1:7），成人组使用血浆置换及免疫抑制剂更多见（P＜0.05）。儿童组和成人组发病至就诊的平均时间分别为（14.47±8.39）d和26 d，确诊的平均时间分别为（25.42±14.36）d和（40.13±14.14）d，儿童组发病至就诊、确诊的平均时间短于成人组（P＜0.05）；儿童组有5例住重症监护室（ICU），比成人组（10例）少（P＜0.05）；出院时儿童组和成人组mRS评分分别为（2.26±1.56）分和（3.67±1.59）分，儿童组低于成人组（P＜0.05）。结论 成人抗NMDA受体脑炎临床症状相对复杂，病情较重，短期预后相比儿童差。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎 改良Rankin量表 临床特征

抗NMDA受体脑炎是近十余年来新发现和报道的一种自身免疫性脑炎，可在儿童和成人中发病，本研究对纳入的34例儿童和成人抗NMDA受体脑炎进行临床比较，分析两组不同年龄段患者在临床表现、辅助检查、免疫治疗、预后等方面的异同，以期加深临床医生对儿童和成人抗NMDA受体脑炎的认识和了解。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集自2012年7月至2016年4月在广西医科大学第一附属医院儿科和神经内科住院、临床诊断为抗NMDA受体脑炎的34例患者。入组标准：①儿童组：年龄＜14岁且就诊于儿科；②成人组：年龄≥14岁且就诊于神经内科；③临床表现具备如下6项主要症状中的1项或多项：a.异常行为（精神症状）或认知功能障碍；b.语言功能障碍（连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默）；c.癫痫发作；d.运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势；e.意识水平下降；f.自主神经功能障碍或中枢性通气不足；④脑脊液抗NMDA受体抗体（抗NMDAR-IgG抗体）阳性；⑤排除其他可能的病因。入组标准中的临床表现参照GRAUS等[1]提出的抗NMDAR脑炎确诊标准，该标准由陈向军等[2]解读。排除标准：①临床表现不符合以上6项主要症状中任何1项；②脑脊液抗NMDA受体抗体检测阴性。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会审批。纳入的所有患者（或家属）均签署与本研究有关的知情同意书。

1.2 研究方法采用回顾性研究的方法，对儿童组和成人组分别建立资料库，收集患者一般信息、典型症状、辅助检查、治疗方案等资料，记录mRS评分和电话随访情况。本研究对患者随访的时间最长达24个月，最短为6个月，所有患者随访时间均在6个月以上。对功能恢复结局的评价参照目前国内外关于抗NMDA受体脑炎预后评价指标，由神经内科专科医师采用改良Rankin量表[3]评分。

1.3 统计学方法采用统计学软件SPSS17.0进行数据分析，对服从正态分布的计量资料，均值采用（±s）表示，组间差异性比较，采用两样本t检验；对不服从正态分布的计量资料，均值采用中位数（M）表示，组间差异性比较采用成组设计两样本的秩和检验；计数资料采用X2检验，两两比较（当n＜40时）采用Fisher确切概率法检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学资料儿童组19例（男：女为8:11；汉：壮族为15:4），发病年龄见于4～13岁，平均年龄：（8.58±2.99）岁；成人组15例（男：女为10:5；汉：壮族为7:8），发病年龄见于14～50岁，平均年龄：（26.33±11.11）岁。两组在性别、民族两方面比较差异无统计学意义。

2.2 典型临床症状儿童和成人患者典型的临床症状主要包括：精神行为异常（mental and behav⁃ior abnormalities,MABA），癫痫（epilepsy,E），癫痫持续状态（status epilepticus,SE），意识障碍（distur⁃bances of consciousness,DOC），不自主运动（invol⁃untary movement,IM），自主神经功能障碍（auto⁃nomic dysfunction,AD），中枢性通气不足（Hy⁃poventilation,H）等。两组临床症状比较中，成人组出现癫痫、癫痫持续状态和中枢性通气不足比儿童组多见，差异有统计学意义（P1=0.000，P2= 0.011，P3=0.000）（见表1）。

2.3 辅助检查

2.3.1 抗NMDAR-IgG抗体检查 儿童组19例（100%）脑脊液抗NMDAR-IgG抗体阳性，13例血清阳性，（脑脊液/血清）抗NMDAR-IgG抗体阳性比 [（cerebrospinal fluid/serum）anti-NMDAR-IgG positive,（CSF/S）A-NMDAR-IgG-P]为19:13；成人组15例（100%）脑脊液抗NMDAR-IgG抗体阳性，12例血清阳性,（CSF/S）A-NMDAR-IgG-P）为15: 12（见表2）。

2.3.2 脑脊液一般实验室检查（cerebrospinal fluid laboratory tests,CSFLT）儿童组5例（26%）脑脊液压力、常规、生化及细胞学存在异常，余14例正常，脑脊液一般实验室检查（异常数/正常数）（ab⁃normal/normal,A/N）为5:14；成人组6例（40%）脑脊液压力、常规、生化及细胞学存在异常，其他9例正常，A/N为6:9。异常表现为脑脊液压力上升（最高可达292 mmH20）、糖、氯、蛋白、细胞数升高，类似于病毒性脑炎脑脊液改变。

2.3.3 血清自身免疫抗体组合检查（serologic com⁃bination of autoantibodies,SCOA）儿童组13例和成人组14例行血清自身免疫抗体组合检查，阳性见于2例儿童和2例成人。儿童自身免疫抗体组合(阳性/阴性)比（positive/negative,P/N）为2:11，成人为2:12。阳性抗体主要为抗核抗体（IgG型）、抗SS-A抗体、抗Ro-52抗体。

2.3.4 常规脑电图（electroencephalogram,EEG）检查 儿童组19例（100%）行脑电图检查，脑电图异常有18例（95%），其中16例（84%）提示“δ”波（delta brush,DB）活动，2例提示慢波；1例正常。成人组13例（87%）行脑电图检查，其中1例（8%）提示“δ”波活动，其余12例提示不正常脑电图。两组的“δ”波检出率比较，儿童组“δ”波检出率更高，差异有统计学意义（P=0.000）。

2.3.5 头颅MRI检查 儿童组17例（90%）行头颅MRI检查，10例（59%）正常，7例异常；成人组15例（100%）行头颅MRI检查，11例（73%）正常，4例异常。儿童组异常MRI病灶分布包括：侧脑室旁，脑室系统，额、岛叶脑回，丘脑、基底节，大脑脚。成人组异常MRI病灶分布包括：额、岛叶脑回，海马。两组比较无统计学差异。

2.3.6 肿瘤（tumor,T）筛查 成人组2例女性腹部B超检查发现一侧卵巢强回声团，提示畸胎瘤可能性大（但缺乏病理检查证实和手术治疗）。儿童组和成人组其他患者均未发现肿瘤。

2.4 治疗经过

表1 儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者典型症状比较（例）

表2 儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者辅助检查比较（例）

2.4.1 治疗 确诊后儿童组和成人组均采用免疫治疗方案，包括一线方案（大剂量甲强龙（methyl⁃prednisolone,M）冲击、静脉用丙种球蛋白（intrave⁃nous immunoglobulin,IVIG）冲击、血浆置换（plas⁃ma exchange,PE）疗法）和二线方案免疫抑制剂（immunosuppressant,I）（环磷酰胺（cyclophospha⁃mide,C）），可单用或联用。甲强龙剂量：儿童组[15mg/（Kg·d），3 d]；成人组（依据患者体型、临床经验等给药，[（1 g或0.5 g）/d，（3～5）d]。静脉用丙种球蛋白剂量：儿童组[0.4g/（Kg·d），3 d或1 g/（Kg·d），2 d）；成人组：[0.4 g/（Kg·d），5 d]。血浆置换剂量：40 mL/（Kg·d），据患者经济状况及病情决定置换次数。环磷酰胺剂量：0.2 g/d，3 d。两组经比较，儿童组使用丙种球蛋白多于成人组（P= 0.025）；成人组使用血浆置换多于儿童组（P= 0.011），使用免疫抑制剂亦多于儿童组（P= 0.011），差异有统计学意义（表3）。因两组患者均多数采用2种（或2种以上）免疫药物联合治疗（表4），因此本研究尚未分析患者单用某种免疫药物的反应及效果。

2.4.2 病程经过 两组患者从起病至就诊的平均时间（the average time of onset,TATOO）、确诊的平均时间（the average time of final diagnosis,TATOFD），住院时间（hospitalization time,HT），入ICU例数（the number of the ICU,TNOTICU）详见下表（表3）。儿童组起病距就诊的平均时间短于成人组（P=0.013），起病距确诊的平均时间短于成人组（P=0.005），入住ICU人数少于成人组（P=0.036），差异有统计学意义。

表3 儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者治疗经过比较

表4 儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者具体免疫治疗方案（例）

表5 儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者mRS评分和随访比较

2.5 mRS评分和随访两组入院时mRS评分（mRS of admission,MOA）的中位数均为5分，出院时mRS评分（mRS of discharge,MOD）详见下表（表5）,出院时儿童组mRS评分低于成人组，差异有统计学意义（P=0.014）。随访（6个月～24个月）时儿童组获得随访人数（the number of follow-up, TNOF）有14例，成人组有11例。儿童组和成人组随访时mRS评分（mRS of follow-up,MOF）的中值均为0分，差异无统计学意义。儿童组14例预后情况（prognosis,P）为：10例病情完全缓解（com⁃plete remission,CR）（9例停药，1例服用抗癫痫药）；3例病情稳定（incomplete remission,IR），但存在不同程度的功能障碍，表现为记忆力下降、反应欠灵敏、语言表达欠流畅，但吃饭、行走不受限，仍在后续治疗中；1例存在严重功能障碍，不会说话、走路，日常生活需家人帮助,即预后（完全缓解/未完全缓解）（P(CR/IR)）为10:4。成人组11例中，7例病情完全缓解（6例停药，1例服用抗癫痫药）；1例遗留指端麻木症状；3例死亡，预后（完全缓解/未完全缓解）比（P(CR/IR)）为7:4，两组预后比较差异无统计学意义。获得随访的患者，儿童组14例存活（life,L），0例死亡（death,D），成人组有3例死亡，但两组结局（ending,E）比较差异无统计学意义。

3 讨论

关于抗NMDA受体脑炎的人群发病特点，国外一项关于577例抗NMDA受体脑炎的队列研究发现，患者以青年、女性居多，超1/3合并肿瘤，大部分肿瘤为卵巢畸胎瘤[4]。本研究中女性患者约占47%，仅6%合并卵巢畸胎瘤，均低于国外，提示我国抗NMDA受体脑炎可能更多见于男性患者，且肿瘤发生率低，与国内报告的一致[5]，这可能与种族差异、肿瘤观察时间及样本量等有关。可能系样本量小的缘故，本研究儿童和成人患者在性别、民族两方面比较未见明显差异。

文献曾提到成人抗NMDA受体脑炎发生中枢性通气不足的比例为66%，儿童少见[6]。本研究中成人组发生中枢性通气不足（67%）高于儿童组（5%），两组比较有统计学差异，一般需有创机械通气辅助呼吸，是入住重症监护室的原因之一。通过比较，本研究发现成人抗NMDA受体脑炎并发继发性癫痫和癫痫持续状态比儿童多见。癫痫作为抗NMDA受体脑炎的常见症状，发作形式多样，治疗上很难完全控制，常常需联合多种抗癫痫药物，目前还没有专门针对抗NMDA受体脑炎癫痫治疗的文献报道。

本研究部分抗NMDA受体脑炎脑脊液改变与病毒性脑炎相似，文献报道抗NMDAR-IgG抗体也可出现在单纯疱疹病毒性脑炎[7]，因此在诊断抗NMDA受体脑炎时，应充分结合临床表现、病情发展演变过程和治疗反应等综合考虑以免误诊。文献报道极度δ刷状波（DB）是成人抗NMDA受体脑炎特征性脑电图表现之一，且与病情严重程度有关[8]。本研究通过比较，发现儿童组脑电图δ波检出率更高（84%）。成人组仅1例患者出现δ波，该患者出院时mRS评分为5分，随访时死亡，对应不良预后，与文献报道一致。对儿童组16例出现δ波与3例未出现δ波出院时的mRS评分比较，差异无统计学意义（P=0.760），提示儿童δ波与预后无明显相关。本研究中儿童组和成人组分别有41%和27%出现头颅MRI异常，异常MRI可表现为脱髓鞘病变、脑室系统扩大、脑萎缩，病变可出现在侧脑室旁、丘脑、基底节核团、大脑脚、额叶、岛叶脑回、海马等部位。有文献报道，头颅影像学改变与疾病严重程度有关[9]。本研究中预后差的1例儿童和1例成人，后期头颅MRI均显示明显的脑萎缩。

临床上针对抗NMDA受体脑炎最常采用大剂量激素和静脉用丙种球蛋白冲击治疗，一线免疫方案无效时可联合二线免疫方案。本研究儿童组使用静脉用丙种球蛋白较多，成人组使用血浆置换及免疫抑制剂相对较多，这可能与患者个体差异、经济状况及血浆置换液来源少等有关，也与儿童行血浆置换的局限性和不易操作性[10]有关。因本研究两组患者多数接受2种以上的免疫药物治疗，遂不便于观察单种免疫药物的效应。

通过对儿童和成人抗NMDA受体脑炎患者的病程经过比较，发现儿童患者就诊较为及时，能够较早明确确诊，病中出现中枢性通气不足、继发性癫痫、癫痫持续状态等提示病情严重的症状相对较少，入住ICU人数亦较少，出院时mRS评分低。以上差异可能与儿童患者家属对疾病更加重视，就诊更为及时，更早明确诊断，从而更早采取积极治疗措施有关。大量文献报道，早期诊断和治疗与患者预后密切相关。本研究中10例成人患者均因中枢性通气不足入NICU监护治疗。而据临床经验总结，罹患此病入NICU的主要原因分为以下几点：意识障碍、严重的精神症状、难以控制的肌张力障碍、自主神经功能障碍、低通气、癫痫持续状态。且将入住ICU作为患者预后不良的独立预测因素。

两组患者随访时mRS评分的中值均为0分，差异无统计学意义，说明两组患者远期预后好。大部分患者症状可完全缓解甚至完全停药。获得随访的患者，症状均未复发，与国内文献报道的结果一致[5]，仍需持续追踪其预后及肿瘤发生情况。

本研究通过对儿童和成人抗NMDA受体脑炎进行比较，初步发现了两者在临床症状、辅助检查、免疫治疗和预后等方面存在的不同，为临床医生认识两类人群抗NMDA受体脑炎奠定了一定的基础。但成人抗NMDA受体脑炎是否确实是临床症状更复杂、病情更严重、短期预后相对较差的类型仍需要进一步前瞻性大样本研究。

[1]GRAUS F,TITULAER MJ,BALU R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016, 15(4):391-404.

[2]陈向军，邓波.自身免疫性脑炎的诊断标准及其临床指导意义[J].中国临床神经科学,2016,24(3):336-340.

[3]HONG KS,SAVER JL.Quantifying the Value of Stroke Disabil⁃ity Outcomes:WHO Global Burden of Disease Project Disabili⁃ty Weights for Each Level of the Modified Rankin Scale*Sup⁃plemental Mathematical Appendix[J].Stroke,2009,40(12): 3828-3833.

[4]TITULAER MJ,MCCRACKEN L,GABILONDO I,et al.Treat⁃ment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[5]傅珏，周月平，陈早根，等.抗NMDA受体抗体阳性的颞叶脑炎6例临床分析[J].中国神经精神疾病杂志，2015,41（7）：422-426.

[6]赵力立，罗蓉.儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎3例报告[J].中国实用儿科杂志,2016,31(4):315-317.

[7]刘媛媛，曹秉振，唐吉刚，等.抗NMDA受体抗体检测在抗NMDA受体脑炎诊断中的意义[J].中国神经精神疾病杂志, 2015,41(9):530-535.

[8]SCHMITT SE,PARGEON K,FRECHETTE ES,et al.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[9]CHANG BS.Exploring the Clinical-Radiologic Dissociation Seen in Anti-NMDA Receptor Encephalitis[J].Epilepsy Curr, 2014,14(3):127-128.

[10]钟建民.儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎的治疗[J].中国当代儿科杂志,2014,16(6):584-588.

Clinical characteristics of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adults.

ZHANG Qin,ZENG Li.Neuro-Intensive Care Unit,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China.Tel:0771-5330705.

Objective To compare and analyze differences in clinical characteristics,auxiliary examination and im⁃munotherapy between children with anti-N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor encephalitis and adults.Methods Clinical data was retrospectively collected from 34 cases anti-NMDA receptor encephalitis.All people were divided into the child group and the adult according to the age of onset and the inpatient department.Score of Modified Rankin Scale (mRS)before and after treatment and follow-up period(6 months～24 months)were compared to estimate the neurologi⁃cal outcomes.ResultsData from 34 patients including 19 children and 15 adults was analyzed.Hypoventilation,epilep⁃sy and status epilepticus were more common in the adult group than in the child.The positive rate of EEG delta brush was higher in child group than in adult group.Two women were complicated by suspicious ovarian teratoma.Intravenous immune globulin was used commonly in the child group,while the plasma exchange or immunosuppressant used common⁃ly in the adult group.Time of onset to hospital admission and final diagnosis were shorter in the child group than in the adult.Patients requiring ICU were fewer in the child group than in the adult.The scores of mRS were significantly lower in the child group than in the adult at hospital discharge(P＜0.05).Conclusion Clinical characteristics is more compli⁃cated in adults with anti-NMDA receptor encephalitis compared with children including a worse disease severity and a poorer short-term outcome.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis Modified Rankin Scale Clinical characteristics

R742.9

A

2016-08-18）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.004

* 广西医科大学第一附属医院神经内科重症监护室（南宁 530021）

（E-mail：583799566@qq.com）