左乙拉西坦添加治疗学龄期难治性癫痫患儿认知功能与生活质量的影响

马小云李昭王雪君冶建军马永萍李瀛

·论 著·

左乙拉西坦添加治疗学龄期难治性癫痫患儿认知功能与生活质量的影响

马小云*李昭*王雪君*冶建军*马永萍*李瀛△

目的 观察并探讨左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)添加治疗对学龄期难治性癫痫(refractory epilep⁃sy,RE)患儿认知功能与生活质量的影响。方法 入选2013年6月至2015年12月收治的55例RE儿童为研究对象，所有患儿在继续原有治疗方案基础上行LEV添加治疗16周，起始剂量8～10 mg/(kg·d)，逐步加量至50 mg/ (kg·d)，达标后维持剂量30 mg/(kg·d)，期间记录药物不良反应，治疗结束后判定临床疗效，采用韦氏儿童智力量表评价患儿认知功能，采用儿童癫痫生活质量量表评价生活质量改变。结果 患儿治疗后癫痫平均发作次数(3.8±1.3 vs.6.6±2.3)次/月较入组前明显下降(P＜0.05)。治疗后临床控制率、显效率、有效率、无效率分别为9.1%、36.4%、43.6%、10.9%，总体有效率为89.1%。患儿治疗后WISC-CR智力评价中算术(10.9±2.6 vs.9.2±2.1)、填图评分(15.1±3.9 vs.13.8±3.3)较治疗前显著提高(P＜0.05)。患儿治疗后QOLCE评价中生活质量总分(65.7±5.7 vs.62.8±4.9)及认知功能(60.0±5.7 vs.57.4±6.2)、社会功能(65.0±6.3 vs.62.5±5.5)评分显著高于治疗前(P＜0.05)。服药期间，患儿头晕、乏力、嗜睡、易激惹、欣快感、一过性转氨酶升高发生率分别为12.7%、9.1%、20.0%、5.5%、3.6%、3.6%；16周服药保留率96.4%。结论 LEV添加治疗能显著减少RE患儿癫痫发作次数，并有助于改善患儿认知功能与生活质量，但应注意LEV对精神行为的影响。

难治性癫痫 儿童 左乙拉西坦 认知功能 生活质量

癫痫是大脑神经元突发性异常放电所引起的短暂性大脑功能障碍性疾病。儿童是癫痫的高发人群，经正规抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗后，仍有20%～30%的患儿出现AEDs耐药而治疗无效，成为难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)[1]。长期癫痫发作可导致患儿中枢神经系统神经元结构性改变，损害认知功能，影响生活质量。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是一种新型广谱抗癫痫药物，具有良好的药理学特性，研究报道LEV作为添加药物治疗儿童RE有较好疗效与临床安全性[2]，但目前对LEV添加治疗后对患儿认知功能与生活质量的影响报道较少，本文对学龄期RE患儿添加LEV治疗后的效果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选2013年6月～2015年12月青海省妇女儿童医院收治的55例RE儿童为研究对象。入组标准：①6岁＜年龄＜14岁；②入组前经临床和脑电图确诊，诊断依据2001年《国际癫痫联盟对癫痫及癫痫综合征分类的新建议》[3]诊断标准；③应用2种以上抗癫痫药物1年以上且入组前每月癫痫发作3次以上；④签订治疗知情同意书。排除标准：①颅脑占位性病变或血管畸形者；②癫痫家族史患者，③既往服用LEV者、精神障碍者。最终纳入男性31例，女性24例，年龄6～13岁，平均（9.8±2.1）岁；病程2～9年，平均（4.1±1.2）年；入组前1个月发作次数5～10次，平均(6.6±2.3)次，简单部分性发作11例(感觉性与运动性各6例)、复杂部分性发作16例(运动性10例、感觉性6例)、部分性继发全面性发作21例(部分性发作继发强直阵挛14例、继发肌阵挛发作7例)、无法判定分类7例；入组前服药卡马西平+托吡酯15例、卡马西平+拉莫三嗪10例、丙戊酸钠+拉莫三嗪10例、丙戊酸钠+卡马西平9例、丙戊酸钠+托吡酯8例、托吡酯+拉莫三嗪3例。所有患者家属均签署知情同意书，研究方案提交医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方案所有患儿在原有治疗方案基础上(0.25 g/片，比利时优时比公司，注册证号H20110409)添加LEV治疗16周。添加方案为：10岁以下LEV起始剂量8 mg/(kg·d)，10岁以上起始剂量10 mg/(kg·d)，每日分两次口服，每周逐步加量10 mg/(kg·d)，最大加至50 mg/(kg·d)，达标后维持剂量30 mg/(kg·d)，总疗程16周。

1.3 评价指标癫痫疗效与药物不良反应：以入组治疗前1个月癫痫发作次数作为基线，以治疗结束后前推1个月内发作次数与基线数据比较进行疗效判定。疗效判定标准[1]：控制：发作次数减少100%；显效：发作次数减少75%～99%；有效：发作次数减少50%～75%；无效：发作次数减少不足50%。总有效例数=控制+显效+有效。治疗中观察和记录有无肝肾功能异常及精神异常等抗癫痫药不良反应。

认知功能评价：采用韦氏儿童智力量表中国修定版(Wechsler intelligence scale for children re⁃vised in China，WISC-CR）[4]对患儿治疗前后认知功能进行评价，该量表言语分量表和操作分量表两个测试部分，言语分量表含知识、分类、算术、词汇、领悟、背数等6项，操作分量表含填图、图片排列、积木、拼图、译码、迷津等6项，将各项目评分结果输入惠城测试系统，计算最终3中合成分数，即言语智商(verbal intelligence quotient,VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient,PIQ)和全量表智商(full scale intelligence quotient,FIQ)，分值越高，表示认知功能越好。

生活质量评价：采用儿童癫痫生活质量量表(qualityof life in children with epilepsy,QOLCE)[5]对患儿治疗前后生活质量进行评定，该量表含身体状况、认知功能、情绪状况、社会功能、行为问题、自评健康及自评生活质量7个评价维度76个评价问题，每个评价维度按照百分制评分，生活质量总分为7个评价维度平均分，分值越高，表示生活质量越高。

1.4 统计学方法采用SPSS17.0软件进行统计学处理，经检验研究中定量数据均符合正态分布，定量数据用±s)表示，组间定量数据比较采用t检验，临床疗效构成及总体有效率比较采用Kcrus⁃kal-Wallis秩和检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 癫痫疗效55例患儿评价前一个月癫痫平均发作次数较入组前（3.8±1.3 vs.6.6±2.3）次/月明显下降（t=7.860，P＜0.001）。治疗16周后，临床控制率、显效率、有效率、无效率分别为9.1%（5例）、36.4%（20例）、43.6%（24例）、10.9%（6例），总体有效率为89.1%（49例）。不同癫痫发作类型患儿治疗后临床疗效构成(Z=0.107，P=0.991)与总体有效率（χ2=0.710，P=0.871）差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

2.2 认知功能变化治疗结束后，患儿WISC-CR智力评价中VIQ、PIQ、FIQ均较治疗前提高，治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。分量表评价中算术、填图评分较治疗前显著提高（P＜0.05），其余分量表评分无明显差异（P＞0.05）（见表2）。

2.3 生活质量变化治疗结束后，患儿QOLCE评价中生活质量总分及认知功能、社会功能维度评分显著高于治疗前（P＜0.05），其余分项评分无明显差异（P＞0.05）（见表3）。2.4药物不良反应服药期间，患儿头晕、乏力、嗜睡、易激惹、欣快感、一过性转氨酶升高发生率分别为12.7%（7例）、9.1%（5例）、20.0%（11例）、5.5%（3例）、3.6%（2例）、3.6%（2例）。截至评价时，有2例患儿服药中期因无法耐受精神行为异常而退出服药，16周药物保留率96.4%。

表1 不同癫痫发作类型患儿临床疗效比较[n(%)]

表2 患儿治疗前后WISC-CR全量表评分与各量表评分变化

表3 患儿治疗前后QOLCE评分变化

3 讨论

RE对患儿认知功能、生活质量的影响。RE的发生与患者体内多药耐药基因蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）和主穹隆蛋白（MVP）的过度表达有关[6]，尤其MVP的过度表达可将AEDs从脑细胞内泵到胞外，降低脑内药物浓度，产生耐药性[7]。癫痫长期发作可导致患者中枢神经系统神经元功能紊乱，发作时伴发的低氧血症、高碳酸血症、兴奋性神经递质的过度释放可导致神经元兴奋性升高和结构性改变[8]；癫痫可导致患者情感行为异常，反应水平、学习和记忆能力下降[9]。学龄期RE患儿是癫痫的一类特殊群体，患儿正处于智力发育的黄金期和生长发育的重要阶段，疾病对认知功能的影响更为显著。

LEV的作用机制及疗效。LEV是吡咯烷酮衍生物的镜像异构体，不通过增强γ-氨基丁酸（γ-GABA）转氨酶或谷氨酸脱羧酶活性来阻断电压依赖性Na+通道或抑制T型Ca2+通道来抗癫痫，而是通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合，抑制囊泡内神经元突触前神经递质释放，阻断与神经末梢突触前膜蛋白的结合，达到控制神经元异常放电传导的作用[10]；LEV能通过解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元回路的抑制，间接增强中枢抑制作用[11]。Meta分析显示，LEV添加治疗可改善AEDs疗效,且不增加患者因神经系统疾患死亡的风险[12]；本研究亦表明，在采用LEV添加治疗16周后，RE患儿治疗后癫痫月平均发作次数显著下降，且对各种发作类型癫痫均表现出较好的疗效，各型癫痫疗效构成无显著性差异。

LEV能提高患儿认知功能与生活质量。研究表明癫痫患儿认知功能均显著低于同龄正常儿[13]。本研究采用采用WISC-CR量表评价患儿智商变化，结果显示在痫样放电得到有效控制后，患儿VIQ、PIQ、FIQ均较治疗提高，而算术、填图评分则显著提高，笔者分析这很可能与癫痫发作次数减少后，患儿的注意力、记忆力中枢功能得以恢复有关。动物实验表明，LEV能上调大鼠海马组织中神经突触素信使核糖核酸（SYNmRNA）的表达来改善癫痫大鼠的学习记忆能力[14]。LEV较丙戊酸钠能明显提高成人癫痫患者蒙特利尔认知功能评分，缩短神经电生理P300电位潜伏期，降低抑郁和焦虑评分[15]。上述结果从不同角度较好佐证了LEV添加对RE患儿认知功能的改善。对RE患儿的治疗，既要控制发作次数，又要兼顾身体、心理、行为和社会等方面的良好适应状态。本研究采用QOLCE量表评价患儿治疗前后生活质量的变化，结果表明患儿治疗后生活质量总分及认知功能、社会功能维度评分较治疗前显著改善。癫痫发作次数的减少、认知功能的提高本身即有助于改善患儿的生活质量；癫痫控制后，语言表达水平、注意力改善更有助于患儿接触心理压力，树立自信心，更积极的参加社交活动，进而改善自身社会功能。

药物不良反应与保留率。本结果显示，LEV添加治疗RE患儿16周保留率为96.4%，2例退出患儿主要系难以耐受的精神行为异常。文献报道[16]，3%～8%的RE儿童服用LEV后会出现为烦躁、易激惹、疲劳等精神行为异常。研究中观察到的头晕、乏力、嗜睡等亦系常规AEDs常见不良反应，难以区分是否由LEV直接导致；但若患儿服药后出现明显精神行为改变，在减量后仍不见好转或耐受迹象，则需立即停药，避免可能带来的副作用。

综上所述，LEV添加治疗对各型学龄期RE患儿均表现较好的临床疗效，并有助于改善患儿认知功能与生活质量，但治疗中应注意LEV对精神行为的影响。本研究属单中心治疗前后自身对照研究，样本量积累过少，且受伦理学影响，研究设计无法开展随机对照研究，今后研究中尤其是LEV对精神行为的影响仍需进一步观察。

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Influence of Levetiracetam adjunctive therapy on cognitive function and life quality in school-age childrenwith refractory epilepsy.

MA Xiaoyun,LI Zhao,WANG Xuejun,YE Jianjun,MA Shuiping,LI Ying.Qinghai Women's and Children's Hospital,Obstetrics-gynecology,Xining 810000,China.Tel:0971-616200.

Objective To examine the influence of LEV adjunctive treatment on cognitive function and life quality in RE school-age children.Methods Fifty-five cases of RE children were selected from our hospital from June 2013 to December 2015.Based on original treatment all children were added with LEV treatment for 16 weeks.The initial dose was 8～10 mg/(kg·d),and gradually increased to 50 mg/(kg·d).maintenance dose was 30 mg/(kg·d).Adverse drug reac⁃tions were recorded and clinical efficacies were determined after treatment.Wechsler Intelligence Scale for Children re⁃vised in China(WISC-CR)and quality of life in children with epilepsy(QOLCE)was used to evaluate children’s cogni⁃tive function and children’s life quality,respectvely.Results Average epilepsy attack frequencies after treatment(3.8± 1.3 vs.6.6±2.3)times/month decreased significantly compared with before treatment(P＜0.05).Clinical control ratio,ex⁃cellent ratio,effective ratio and ineffective ratio after treatment were 9.1%,36.4%,43.6%,36.4%respectively and totaleffective ratio was 89.1%.The arithmetic score(10.9±2.6 vs.9.2±2.1)and mapping score(15.1±3.9 vs.13.8±3.3)in WISC-CR evaluation increased significantly(P＜0.05).Life quality score(65.7±5.7 vs.62.8±4.9),cognitive function score(60.0±5.7 vs.57.4±6.2)and social function score(65.0±6.3 vs.62.5±5.5)after treatment in QOLCE evaluation in⁃creased significantly(P＜0.05).During medication,the incidences of dizziness,fatigue,lethargy,irritability,euphoria and transient aminotransferase elevation were 12.7%,9.1%,20.0%,9.1%,3.6%and 3.6%respectively.Sixteen week medica⁃tion retention rate was 96.4%.Conclusion LEV adjunctive treatment can significantly reduce epilepsy attacks and im⁃prove cognitive function and life quality in RE children,but attention should be paid to LEV's influence on mental behavior.

Refractory epilepsy Children Levetiracetam Cognitive function Life quality

R743

A

2016-07-08）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.006

☆ 青海大学附属医院中青年科研项目（编号：2014-QYY-16）；卫生计生科研计划项目（编号：ASRF-2015-19）；自然科学基金项目（编号：812166）

* 青海省妇女儿童医院（青海 810000）

△海口市人民医院

E-mail:mxyhzu@126.com）