免疫性血小板减少症中Th17细胞与Treg细胞的作用研究

●连俊慧贾瑞萍

免疫性血小板减少症中Th17细胞与Treg细胞的作用研究

●连俊慧1贾瑞萍2

免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenic，ITP）是一种自身免疫性疾病，系多种免疫紊乱引起的血小板的破坏增多和生成减少导致的出血性疾病。在ITP的细胞免疫机制中，辅助性T细胞即CD4+T细胞激活后能分化成不同的辅助性T细胞亚群发挥作用，近年研究趋向于两类新的CD4+T细胞，一类是在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要作用的调节性T细胞（Treg），另一类是通过特异性分泌细胞因子IL-17参与固有免疫和某些炎症反应的辅助性T17细胞（Th17），本文对上述两种T细胞亚群在ITP发病中的作用作一综述，探讨ITP发病机制的研究进展。

免疫性血小板减少症；辅助性T17细胞

1 Th17细胞的免疫特点及其在ITP发病中的作用

ITP旧称特发性血小板减少性紫癜，是一种自身免疫紊乱导致的出血性疾病，是血小板和巨核细胞抗原受到自身免疫识别和攻击而发生免疫反应，导致血小板破坏加速和生成不足而引起的血小板减少性疾病。ITP的病因较复杂，尽管我们对于ITP的发病机制研究较多，也发现ITP发病中存在多种免疫异常，但是究竟是什么触发这一免疫过程至今仍不清楚，目前T淋巴细胞功能失调导致的免疫异常受到关注。

Th17细胞是一类新近发现的Th细胞亚群，最早是Guilbert TW等对伯氏螺旋体感染的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎及胶原诱导的关节炎的研究中发现的，因其分泌特征性细胞因子IL-17（包括IL-17A到IL-17F）而命名，RORyt和STAT3是Th17细胞的特异性转录因子。Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-22、IL-21、TNF-α等多种细胞因子发挥免疫作用，参与机体的防御胞外菌感染、介导慢性炎症、自身免疫疾病和肿瘤发病等多个重要的病生理进程，在先天性免疫和获得性免疫中均发挥重要功能，尤其在自身免疫性疾病发病机制的研究中，Th17细胞及相关细胞因子的作用受到广泛关注，比如系统性红斑狼疮，多发性硬化症等。

起初一些研究比较ITP患者与正常对照组外周血Th17细胞表达水平结果无统计学差异，认为Th17细胞可能在ITP发病中无明显作用。最近大量研究应用流式细胞学技术及ELISA方法分析发现，Th17细胞相关的细胞因子IL-17A、IL-6、IL-23等在慢性ITP患者中的水平明显高于正常对照组，且产生IL-17A的CD4+T细胞百分比增加，表明Th17细胞及IL-17A在慢性ITP发病中发挥一定作用。且有研究通过诱导产生ITP模型小鼠对ITP发病机制的进一步研究发现ITP小鼠外周血及脾脏单个核细胞中Th17细胞比例及相关细胞因子表达水平明显上升，表明Th17细胞及其细胞因子不仅参与ITP发病，且在其发病机制中发挥重要作用，至少在脾脏对血小板清除中发挥重要作用。Th17细胞在ITP疾病发生发展中的具体作用机制仍存在一定争议，有待进一步深入研究。

2 Treg细胞的免疫特点及作用

近年来的研究表明，一些CD4+T细胞还可以高表达IL-23受体的α链（CD25）分子，胞质中表达Foxp3转录因子，称为调节性T细胞（Treg）。而新近研究发现正常外周血T淋巴细胞中CD127与Foxp3的表达负相关，且绝大多数的CD4+CD25+CD127-Treg细胞高表达Foxp3，可取代Foxp3成为Treg细胞最理想的表面标志。Treg细胞可由胸腺内发育成熟后直接迁移到外周，也可由外周初始T细胞（Th0）经TGF-β等细胞因子诱导分化而来。此类细胞在免疫应答中通过细胞直接接触和分泌具有抑制作用的细胞因子抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖而在免疫的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。

研究表明ITP患者体内，Treg细胞所占淋巴细胞比值明显低于正常对照组，同时其分泌的IL-10水平及特异性转录因子Foxp3水平亦明显降低，但治疗有效后Treg细胞表达水平可明显升高。推测ITP患者体内因Treg细胞减少，免疫功能受抑制，相应的免疫抑制性细胞因子分泌减少，激活免疫应答而发病。研究证实CD4+CD25+Treg细胞减少的程度与免疫性疾病严重程度存在一定的相关性。在类风湿性关节炎患者持续发作组与间歇发作组相比CD4+CD25+Treg细胞百分比更低。在ITP活动期CD4+CD25+Treg细胞显著减少， 而在完全缓解期则CD4+CD25+Treg细胞表达量显著增加，推测CD4+CD25+调节性T细胞计数对于ITP疾病的诊断及疾病发生发展的预测具有一定的指导意义。

3 Th17/Treg的比值在ITP发病中的变化特点

Th17细胞与CD4+CD25+Treg细胞在分化上相互关联，且共享着一个共同的分化途径。在非疾病状态下，活化的初始CD4+T细胞在TGF-β单独作用下分化为Foxp3+Treg细胞，而在TGF-β和IL-6的共同诱导下则分化为Th17细胞。正常情况下Treg细胞分泌的相关细胞因子TGF-β1可通过信号转导转录激活因子1（STAT1）抑制IL-6的合成，从而抑制Th17细胞的分化，诱导Treg细胞表达维持机体免疫耐受。但当存在感染或炎症时，机体免疫系统产生大量的IL-6，从而抑制Treg细胞表达，并与TGF-β1共同诱导Th17细胞的分化，介导机体的前炎症反应。

虽然Th17细胞都属于CD4+T细胞亚群，二者细胞表面的大部分趋化受体相同，且两种细胞在许多组织中均同时存在，但却在免疫耐受及自身免疫疾病发病中扮演着相反的角色，与Treg具有抗炎性反应和维持自身免疫耐受的功能相反，Th17细胞介导炎性反应和自身免疫疾病。在ITP疾病中，患者外周血CD4+CD25+Treg细胞显著减少，Th17细胞明显增加，出现Th17/Treg细胞比例失衡，是导致ITP疾病发生发展的一个重要因素，而Th17/Treg细胞比例动态平和可以维持机体适当强度的免疫应答。那么寻求可行性方法增加CD4CD25+Treg细胞的增殖，抑制Th17细胞的分化，或是通过调节细胞因子等维持Th17/Treg细胞比例平衡来抑制ITP的发生发展就有可能为治疗ITP带来改观。

4 结语

综上研究可以推断，Th17细胞及Treg细胞在ITP的发病机制中扮演着重要角色，且二者在ITP发病中存在相关性，Th17/Treg比值的作用及其失衡对于ITP的免疫紊乱及疾病发生发展有着重要的意义，进一步研究其具体作用可以促进我们弄清ITP发病机制，并且可以为我们探讨ITP新的有效治疗方法提供新的研究靶点。

（作者单位：1内蒙古医科大学；2包头市中心医院 ）

连俊慧（1988～）女，内蒙古医科大学研究生，研究方向为方向血液内科。