连续性肾脏替代治疗对重症急性胰腺炎患者炎症介质的影响及疗效评价

邵　兴　　徐丽珍　　童洪杰浙江省金华市中心医院重症医学科，浙江金华　321000



连续性肾脏替代治疗对重症急性胰腺炎患者炎症介质的影响及疗效评价

邵兴徐丽珍童洪杰
浙江省金华市中心医院重症医学科，浙江金华321000

[摘要]目的探讨连续性肾脏替代治疗（CRRT）对重症急性胰腺炎（SAP）患者炎症介质的影响及临床疗效。方法回顾性分析我院2011年10月～2015年10月80例SAP患者的临床资料，所有入选的研究对象均在常规治疗的基础上给予连续性肾脏替代治疗，治疗72 h后分析比较患者的血浆炎症介质指标、一般症状及体征指标、相关实验室指标，以及治疗结束后最终总体疗效。结果患者C反应蛋白，肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6、白介素-8等指标水平较治疗前显著下降（P＜0.01）；急性生理和慢性健康状况（APACHEⅡ）评分、体温、心率、平均动脉压、氧合指数、腹内压较治疗前明显改善（P＜0.05）；白细胞计数、血肌酐、血尿素氮、血清总胆红素、谷丙转氨酶、血淀粉酶较治疗前明显下降（P＜0.05）；临床总有效率为85.0％。结论连续性肾脏替代治疗能快速有效降低SAP患者炎症介质水平，阻断全身炎症反应进展，显著改善患者的临床转归，值得临床推广应用。

[关键词]重症急性胰腺炎；连续性肾脏替代治疗；炎症介质；全身炎症反应综合征

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床较为常见的危急重症，由于起病较急，病情进展迅速，发病机制复杂，严重并发症较多，临床治疗十分棘手，严重威胁患者的生命健康与生活质量。随着现代医疗水平的不断提高及对SAP的研究不断深入，病死率仍高达30％[1]。因此探寻更为安全、有效地治疗本病的方法是目前国内外学术界广泛关注及研究热点内容之一。大量的基础及临床研究证实血浆炎症介质在SAP的发生、发展及转归过程中起决定性作用，并发现连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）可作为SAP的一种抢救治疗方法，能快速有效清除炎症介质，保护重要脏器功能，明显改善患者预后，近年来已经开始在临床上逐渐推广应用[2]。本研究回顾性分析我院重症医学科于2011年10月～2015年10月对80例SAP患者在非手术常规治疗的基础上加用连续性肾脏替代治疗，获得良好的疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择我院重症医学科2011年10月～2015年10月收治的非手术SAP患者80例，所选病例均符合2006年中华医学会外科学胰腺外科学组制定的SAP临床诊断及分级标准指南[3]。其中男45例，女35例；年龄25～67岁，平均（43.5±8.2）岁；平均发病时间（12.4± 8.3）h；发病诱因：胆系疾病35例，暴饮暴食及酗酒20例，高脂血症12例，逆行性胰胆管造影术（ERCP）6例，其他原因7例。所有患者均出现不同程度的腹胀、腹痛、恶心、呕吐等胃肠道不适症状，且均并发全身炎症反应综合征（SIRS），合并多脏器功能障碍综合征（MODS）18例，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）15例，急性肾功能不全（ARF）13例，急性心力衰竭10例，休克16例，胰性脑病8例，上消化道出血9例，腹腔间隔室综合征（ACS）18例，麻痹性肠梗阻9例。同时排除意识不清、哺乳或怀孕、存在严重血液或免疫系统疾病、无法配合完成治疗及需急诊手术治疗的患者。患者本人或家属愿意参加本研究并签署知情同意书。

1.2治疗方法

所有入选患者均给予常规治疗包括禁食禁水、胃肠减压、氧疗、液体复苏、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱、生长抑素或奥曲肽抑酶、质子泵抑制剂抑酸、解痉止痛、根据病情病程选择胃肠外或肠内营养支持、酌情使用抗生素、生大黄为主的泻下类中药胃管内注入或灌肠以保持胃肠道通畅、芒硝粉局部外敷减轻胰腺水肿并促进局部积液吸收等治疗。并发症的处理：如患者出现休克及时给予抗休克治疗；心力衰竭患者给予抗心衰治疗；ARDS患者给予有创机械通气治疗；胰性脑病给予维生素B1及促脑细胞代谢等神经营养药物治疗；存在高血糖的患者常规胰岛素控制。如有其他相关并发症出现及时对症治疗。同时立即行CRRT治疗：患者均选择颈内静脉或股静脉留置单针双腔导管建立临时性血管通路。采用美国Baxter Accura血滤机，滤器采用HF-200，表面积1.8 m2，约每12小时更换1次，以前后稀释各占50％方式输入。血滤前用普通肝素生理盐水5 mg/L预充管道和滤器30 min左右。采取连续高容量血液滤过（continuous high-volume hemofiltration，CHVHF）模式，治疗量每小时60 mL/（kg·h），血流量（200～300）mL/min，连续24 h不间断。置换液配方采用南京军区总医院的配方[4]自行配置，根据病情变化及时调整电解质成分及纠正酸碱失衡。抗凝剂选择使用普通肝素，负荷量为3000 U左右，追加500 U/h不等，每4～6小时检测活化部分凝血活酶时间（APTT），及时调整抗凝剂用量，出血风险较大者可行无肝素抗凝或局部枸橼酸钠抗凝。超滤量据患者容量负荷情况动态调整。首次治疗时间为连续72 h，此后据患者病情改用间断CHVHF模式治疗或停用，最短3 d，最长15 d。停滤指征[5]：临床症状缓解，内环境基本稳定，组织水肿消退，心率＜90次/min，呼吸＜20次/min，体温恢复正常，血压稳定，生化指标好转。

1.3观察指标

比较患者入院时及治疗72 h后炎症介质指标：C反应蛋白（CRP），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）；一般症状及体征：急性生理和慢性健康状况（APACHEⅡ）评分、体温（T）、心率（HR）、平均动脉压（MAP）、氧合指数（PO2/FiO2）、腹内压（IAP）；相关实验室指标：白细胞计数（WBC）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、血淀粉酶（AMS）；治疗结束后评价临床总体疗效。CRP测定采用免疫比浊法（上海申能股份有限公司试剂盒），TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8测定采用酶联免疫吸附法（Cenzyme公司试剂盒），操作步骤均按说明书进行，由我院检验科协助完成。

1.4疗效标准[6]

显效：临床症状及体征消失，实验室检查血、尿淀粉酶均恢复正常，影像学检查胰腺炎症完全吸收；有效：临床症状及体征明显缓解，实验室检查及影像学检查结果均有明显好转；无效：临床症状及体征明显加重，实验室检查及影像学检查结果均有明显进展，合并严重并发症或死亡。

1.5统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行处理分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床总体疗效

80例患者中显效30例，占37.5％，有效38例，占47.5％，无效12例，占15.0％。总有效率达85.0％。

2.2治疗前后炎症介质指标变化

治疗后患者炎症介质TNF-α、CRP、IL-1β、IL-6、IL-8较治疗前均显著下降（P＜0.01）。见表1。

表1　治疗前后血浆炎症介质变化（±s）

表1　治疗前后血浆炎症介质变化（±s）

1356.7±189.9 1012.3±156.7 24.7 ＜0.01 218.3±20.9 169.9±22.5 7.40 ＜0.01 624.8±130.7 439.9±115.8 19.4 ＜0.01 588.9±120.4 443.6±132.5 17.7 ＜0.01 559.6±131.4 371.8±147.2 18.6 ＜0.01 TNF-α（pg/mL）　CRP（mg/L）　IL-1β（pg/mL）　IL-6（pg/mL）　IL-8（pg/mL）时间　n治疗前治疗后t值P 80 80

表2　治疗前后APACHEⅡ评分、T、HR、MAP、PO2/FiO2、IAP变化（±s）

表2　治疗前后APACHEⅡ评分、T、HR、MAP、PO2/FiO2、IAP变化（±s）

治疗前治疗后t值P 80 80 18.5±5.8 11.8±5.2 2.32 ＜0.05 38.9±0.6 37.4±0.4 1.11 ＜0.05 125.7±18.2 102.5±11.4 5.9 ＜0.05 58.6±15.4 65.2±14.3 3.8 ＜0.05 234±27 260±30 18.6 ＜0.05 16.8±2.3 12.2±2.8 1.9 ＜0.05时间　n　 APACHⅡ评分（分）　T（℃）　HR（次/min）　MAP（mmHg）　PO2/FiO2　IAP（mmHg）

表3　治疗前后WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS变化（±s）

表3　治疗前后WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS变化（±s）

治疗前治疗后t值P 80 80 15.8±2.2 11.2±2.0 1.61 ＜0.05 415±22 131±17 13.76 ＜0.05 21±5 12±6 3.42 ＜0.05 75±13 34±17 0.92 ＜0.05 80±14 45±17 8.69 ＜0.05 820±119 539±127 16.52 ＜0.05时间　n　WBC（×109/L）　Scr（μmol/L）　BUN（mmol/L）　TBIL（μmol/L）　ALT（U/L）　AMS（U/L）

2.3治疗前后一般症状及体征变化

治疗后患者APACHEⅡ评分、T、HR、MAP、PO2/ FiO2、IAP较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4治疗前后相关实验室指标比较

治疗后患者WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS较治疗有明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3　讨论

重症急性胰腺炎（SAP）为急性胰腺炎（AP）的一种特殊类型，多因胆道结石、酗酒、暴饮暴食及高脂血症等引起，临床多以急性上腹胀、腹痛、恶心、呕吐、发热和血、尿淀粉酶升高为主要特点，是临床上常见急腹症，当AP患者Ranson评分≥3分或APACHEⅡ为8分即可诊断SAP[7]。本病病变常常累及胰腺周围组织，甚至累及远隔器官，病情十分凶险，死亡率较高。现阶段已形成以早期内科综合治疗为主，必要时外科干预治疗的新模式。其发病机制目前主流观点认为是各种致病因素引起机体内胰蛋白酶物质出现大量活化后损害胰腺及其局部组织，同时胰蛋白酶成分可进入人体的血液循环系统，随后作用于其他的重要脏器，进而促进血浆炎症介质的大量释放，暴发一系列“瀑布样”连锁和放大反应，促使全身过度炎症反应，并最终导致MODS[8]。

目前随着对SAP研究的不断深入，已证实血浆炎症介质水平的升高与SAP的严重程度呈正相关，这些血浆炎症介质主要包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CRP等。TNF-α仅由活化的单核/巨噬细胞产生，可加快炎症部位白细胞的聚集和活化，并释放氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子，作用于血管内皮细胞，导致白细胞粘附、外渗、毛细血管渗漏和组织损伤[9]。IL-1β可激活血管中性粒细胞和内皮细胞，增强粘附因子的表达，促使其他细胞因子的释放并引起全身炎症反应[10]。IL-6是内皮细胞和单核/巨噬细胞在发生炎症反应时分泌的糖蛋白，是指导引起肝脏合成急性时相性蛋白的主要细胞因子介体，既可破坏胰腺腺泡细胞，又可造成远处多脏器的损害[11]。IL-8是迄今为止发现的最强的白细胞趋化因子之一，主要由单核/巨噬细胞分泌，对中性粒细胞和嗜碱性粒细胞有趋化作用，诱导二者释放炎症介质，使毛细血管通透性增高，导致SAP患者并发毛细血管渗漏综合征[12]。CRP是机体在组织损伤和发生炎症反应时由肝脏分泌的一种急性反应性蛋白，对急性炎症非常敏感，发作后数小时迅速升高，并有可能成倍增长，其作用机制是调节炎症反应和对抗炎症反应中溶蛋白酶，可以间接预测SAP胰腺坏死的程度和预后[13]。因此早期清除炎性介质，从而阻断引起全身炎性反应综合征以及多脏器功能不全的病理生理进程十分关键。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）又称连续性血液净化技术（continuous blood purification，CBP），是指通过弥散、对流、吸附作用原理，最大限度地模拟肾脏缓慢、连续地进行水分清除和溶质交换疗法的统称，被认为是临床上重要的脏器支持治疗手段之一，是近30年来血液净化领域最新的成就之一，在危重病人的救治中发挥极其独特的优势[14，15]。随着研究的深入及技术的进步，广义的CRRT不再局限于代替衰竭的肾脏功能，其治疗范围已扩展到SAP、重症感染、顽固性心力衰竭、严重创伤导致的挤压综合征及中毒等领域。CRRT时采用生物相容性好、超滤系数大、吸附能力强的高分子材料滤器，在高容量血液滤过时，因大部分炎症介质分子量介于10～40 kU，能通过对流及吸附机制清除大部分炎症介质及多种细胞因子，切断炎症介质诱发的瀑布反应，减轻对血流动力学及内皮细胞的影响[16]。研究发现CRRT在SAP治疗中发挥作用的主要机制可能为[17，18]：①通过对流、吸附作用，有效清除淀粉酶、胰蛋白酶等多种胰酶及各种细胞因子、炎症介质，减轻对胰腺自身组织的破坏及继发炎症改变；②动态调节体液平衡，稳定血流动力学，减轻机体容量负荷，更好的维持水、电解质酸碱平衡和内环境稳定；③可清除间质水肿，减少氧耗、氧供和脏器功能，降低病程早期多器官功能衰竭的危害；④降低腹腔内压力，改善腹腔内组织器官灌流，为营养支持创造条件，减轻并发症的危害。⑤另外通过吸附清除内毒素，可调节免疫功能紊乱，最终使MODS得以缓解。

随着近年来许多权威医学组织和机构制定了SAP患者应用CRRT的指南，在SAP的治疗方法中，早期运用CRRT治疗越来越受到关注和重视，有可能成为SAP的常规辅助治疗手段之一。许多学者也进行了该方面的相关性研究，充分证实了其临床有效性和安全性。曹文岩[19]运用CRRT治疗重症急性胰腺炎38例，结果33例治愈，5例死亡，抢救成功率为86.8％，经治疗后患者体温、呼吸频率、血压、心率、尿量、电解质、血气分析、血常规，腹痛、腹胀及精神症状等情况较治疗前明显改善。杨丽敏等[20]将45例SAP患者随机分为两组，常规治疗组22例单纯采用常规治疗，综合治疗组23例在此基础上加CVVH治疗。结果证实综合治疗组的有效率达86.96％，显著高于常规治疗组的59.09％（P＜0.05），且在治疗72 h后综合治疗组在APACHEⅡ评分、MODS评分、相关生化指标及细胞因子水平等均较常规治疗组下降明显，进一步证实CRRT治疗SAP疗效可靠、安全。

本研究结果显示，SAP在常规治疗基础上行CRRT治疗，患者的血浆炎症介质水平及相关实验室指标较治疗前明显降低，治疗后患者的一般临床症状及体征均得到不同程度的改善，临床总有效率较高。表明CRRT可快速有效清除血液中的有害炎症介质，阻止SAP病情的进一步恶化，最终改善疾病预后，值得临床推广使用。然而我们必须认识到在SAP综合治疗中，CRRT只是其中一种辅助治疗手段，并不能取代必要的常规基础治疗、腹腔灌洗、引流以及手术等治疗方法。同时还须认识到CRRT的临床不足之处，并及时加强监测和调整，尽量减少对机体的危害：可能缩短药物半衰期，影响药物的代谢，必须及时监测血药浓度，尤其是抗生素等；糖、氨基酸、血浆蛋白、维生素、微量元素及能量等的大量丢失；导管感染相关性并发症，血管内深静脉血栓形成可能；血—膜长时间的交互作用，容易诱导炎症及过敏反应；应用肝素抗凝后存在大出血风险[21]。总而言之，需严格掌握SAP患者使用CRRT的适应证并合理规范运用，且需根据患者实际应用情况及病情变化及时作出调整，不断优化治疗方案，进而更好地改善患者的预后。

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Effects and efficacy of continuous renal replacement therapy on the inflammatory mediators in patients with severe acute pancreatitis

SHAO Xing XU Lizhen TONG Hongjie
Department of Critical Care Medicine，Jinhua Municipal Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua 321000，China

[Abstract]Objectives To investigate the effects and clinical efficacy of continuous renal replacement therapy（CRRT）on the inflammatory mediators in patients with severe acute pancreatitis（SAP）. Methods The retrospective study included 80 patients with SAP of our hospital from October 2011 to October 2015. All the patients were treated with CRRT on the basis of usual treatment. After 72 hours，inflammatory mediators，general signs and symptoms，laboratory indicators and overall efficacy after the treatment of all the patients were analyzed and compared. Results The CRP，TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8 decreased significantly（P＜0.01），while the APACHEⅡ，T，HR，MAP，PO2/FiO2，IAP improved apparently（P＜0.05），moreover the WBC，Scr，BUN，TBIL，ALT，AMS decreased obviously（P＜0.05）after the treatment. The total clinical effective rate was 85％. Conclusion CRRT could quickly and effectively reduce the plasma inflammatory mediators，block the progress of systemic inflammation and significantly improve clinical outcome in patients with SAP，so it deserved a further clinical promotion.

[Key words]Severe acute pancreatitis; Continuous renal replacement therapy; Inflammatory mediators; Systemic inflammatory response syndrome

收稿日期：（2015-11-10）

[基金项目]浙江省医药卫生科技计划项目（2015KYA231）

[中图分类号]R576

[文献标识码]A

[文章编号]1673-9701（2016）02-0016-04