阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征治疗的研究现状

苏艳娜，张　庆

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院呼吸科）

综述讲座

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征治疗的研究现状

苏艳娜1，张庆2△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院呼吸科）

睡眠呼吸暂停低通气综合征；氧化应激；无创正压通气

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种极为常见的睡眠呼吸疾病，由多种原因导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和（或）低通气，从而引起间歇性低氧血症伴高碳酸血症及睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、疲乏等多系统、多器官受损表现。

1 OSAHS诊断标准

OSAHS是指睡眠时上气道塌陷、阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱，频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病征。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻气流停止≥10秒。低通气（通气不足）是指睡眠过程中呼吸气流强度较基础水平降低50%以上，并伴动脉血氧饱和度（SaO2）下降）4%。临床诊断以每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h，呼吸暂停以阻塞型为主［1］。

2 OSAHS流行病学研究现状

国外流行病学调查显示，OSAHS的发病率为2%-5%；国内多省市流行病学调查结果显示，本病的患病率为4%-5%，并且会随着年龄增加而升高。尽管目前国内肥胖率并不高，但是OSA患病率并不低，可能与国人颌面结构特点有关。2008年，巴西Knorst博士等［2］通过观察300例AHI大于10次/h OSA患者的各项指标发现，OSA发病年龄、日间嗜睡评分、夜间呼吸暂停持续时间与性别明显相关，在女性患者中，发病年龄高，日间嗜睡评分较低，夜间呼吸暂停持续时间短，日间嗜睡与睡眠片段化、呼吸事件次数、脉搏血氧饱和度、肥胖明显相关。另外，2013年，墨西哥Partida-Gayt á n等［3］发现，BMI、颈围与睡眠呼吸暂停严重程度呈明显正相关。长期以来，广大患者和医务工作者对于本病的普遍性和危害性缺乏认识，许多患者错误地认为打鼾是一种正常现象，是睡眠质量好的标志，殊不知打鼾标志着上气道梗阻，是一种病态表现。并且长期的鼾声引起上气道骨骼肌振动，可能导致肌肉炎性反应、肌细胞损伤、缺氧、代谢障碍等，造成上气道骨骼肌脂肪变、肌张力降低、上气道塌陷性增强，加重打鼾，从而形成恶性循环［4］。临床检查结果显示，每4个中重度打鼾者中就有1个人是OSAHS［5］。

3 OSAHS的系统性损害及机制

目前，多项临床研究发现，OSAHS是一种全身性疾病，是多种全身性疾患的独立危险因素。OSAHS发病机制尚不十分明确，有家族聚集性和遗传倾向，多与上气道解剖学狭窄直接相关，亦与神经、体液、内分泌及呼吸中枢反应性降低等因素相关。临床研究提示OSAHS与多种心脑血管疾病密切相关［6］，例如高血压、冠心病、心力衰竭，考虑与夜间长期的间歇性低氧造成血管内皮功能障碍［7］、氧化应激［8］、全身炎症反应［9］、交感神经系统激活及代谢紊乱有关［10］。为了证实OSA与氧化应激的联系，很多研究通过检测氧化应激的生物学指标进行，如反应脂质过氧化水平的硫代巴比妥酸、反应DNA氧化反应的8-羟基-2′脱氧鸟苷及蛋白羰基化反应［11］。Schulz等［12］发现，超氧阴离子在OSA患者的活化中性粒细胞和单核细胞中生成增加。李亚男等［13］实验提示，以间歇性吸氧的方式制作小鼠OSAHS模型，观察小鼠血清中的SOD、GSH-PX指标变化，随着造模时间的延长，实验组SOD、GSH-PX水平进行性下降，证明慢性间歇性低氧（chronicintermittent hypoxia，CIH）引起的OSAHS可以导致机体抗氧化能力减弱，且随着CIH时间的延长，抗氧化应激能力减弱程度逐渐加重。May等［9］发现，CRP的升高与OSAHS明确相关，并且经过CPAP或外科手术治疗后CRP可下降，从而降低心血管疾病的风险。Reichmuth等［14］发现，不同程度的OSA（通过校正肥胖参数后轻到重度OSA者）均与2型糖尿病相关（OR=2.3）。国内外学者对OSAHS与糖尿病相关性机制总结如下：（1）交感神经活性增强；（2）间歇性低氧；（3）下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能失调；（4）全身性炎症反应；（5）脂肪细胞因子的改变，如瘦素水平升高和脂联素水平降低；（6）睡眠剥夺。以上因素均可导致胰岛素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神经功能失调亦可增加OSAHS的危险，形成恶性循环。OSAHS还可导致患者性格行为改变及智力反应能力［15］。综上所述，为提高患者生活质量，延长患者寿命，OSAHS的规范诊治刻不容缓。

4 OSAHS临床治疗现状

OSAHS的治疗包括：持续正压气道通气治疗（continuous positive airway pressure，CPAP）、健康管理、外科手术治疗、药物治疗。

4.1 持续无创正压通气治疗 Corda等［16］研究证实，CPAP治疗远期可缓解肥胖患者的上气道塌陷，并可降低机体的炎症指标。Doherty等［17］也发现，OSAHS患者经CPAP平均治疗4.1年后比未经CPAP治疗组的心血管发病率明显降低。意大利学者［18］认为，氧化应激介导了OSA患者的动脉血管的功能紊乱，睡眠呼吸暂停患者尿液中8-iso-PGF2α和血清中NOX2均较高，而NOx较低，经过6个月的经鼻持续气道正压通气治疗，尿液中8-iso-PGF2α和血清中NOX2明显降低，NOx轻微升高。

4.2 健康管理 美国内科医师学院（ACP）发表的最新OSAHS治疗临床指南［19］强烈建议CPAP治疗应作为OSAS患者的初始治疗手段，并且提到诊断为OSAHS的肥胖及超重患者应积极减肥。肥胖作为OSAHS的第一位主要危险因素，对患者进行行为干预、降低体质量是最方便、经济的治疗方案。

4.2.1 生活方式管理：代莉莉［20］对OSAHS患者进行健康行为干预，包括健康信念支持、健康行为指导、运动指导和体位训练，从而降低了患者的体质量指数。陈秀梅等［21］对OSAHS患者进行了综合的行为干预，主要包括：指导侧卧位睡眠，改变不良生活习惯（戒烟戒酒，不熬夜，晚餐不宜过饱，睡前不喝浓茶、咖啡，不喝酒），白天避免过度劳累。

4.2.2 降低体质量：①控制热能的摄入：BMI＜30kg/ m2者每天摄入热能105KJ/kg，BMI≥30kg/m2者每天摄入热能84KJ/kg，其中碳水化合物占60%、蛋白质占20%、脂肪占20%（饱和及不饱和脂肪酸各占10%）。②增加运动量：田梓蓉等［22］认为，每周至少3次、每次至少20min（最好持续30-45min）的中强度运动在OSAHS患者中可取得显著的效果，运动方式为有氧运动，快步走是最好的方式，其次还有骑自行车、登山及运动器具辅助，如划船、运动器等。其研究结果表明，减重对OSAHS的治疗是有效的，不仅可使OSAHS患者的严重程度得到改善，还可使部分轻度患者治愈。

4.3 手术治疗 手术治疗OSAHS的范围较局限，不作为OSAS的初始治疗，仅适于手术确实可缓解上气道阻塞的患者。虽然目前手术治疗不作为OSAHS患者的首选治疗方法，但对于儿童OSAHS患者，扁桃体肥大是其产生此类疾病的重要原因，通过手术治疗可以有效改善OSAHS患儿AHI及临床症状。美国Kryger等于2011年研究一种经鼻呼气压力装置治疗OSA的效果，并进行了前瞻、对照的平行临床试验研究，结果发现平均应用该装置每周5天、每晚4小时以上，持续应用1-2个月就可使AHI下降50%以上。应用该装置12个月，明显降低了AHI指数，缓解日间嗜睡，使鼾声减少，并且应用时间越长临床效果越好［23-24］。

4.4 药物治疗 ACP成人OSA管理指南指出，多个随机对照试验对于药物疗法（包括美氮平、丁苄唑啉、氟替卡松丙酸酯、帕罗西汀等）作用优于对照组的证据是不充分的，因为每个研究依托于不同的药理作用途径，结果不具有可比性。尽管如此，最近，我国钟南山院士等做了一项应用N-乙酰半胱氨酸预防COPD急性加重的临床试验，取得了非常显著的成果。由于COPD和OSAH均为慢性缺氧性疾病，氧化应激增高和炎症在二者的发病机理及多系统损害方面具有重要作用［25］。NAC作为一种巯基供给体，具有干扰自由基生成，清除已生成的自由基，调节细胞的代谢活性，预防DNA的损伤，调整基因的表达和信号转导系统，抗细胞凋亡，抗血管生成，抑制恶性肿瘤发展，抑制新生物的生成和转移等作用。目前，国内也正在进行应用N-乙酰半胱氨酸治疗OSAHS的相关研究。

5 总结与展望

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者体内存在氧化应激和系统性炎症反应，使之成为多种心脑血管疾病和代谢紊乱的独立危险因素。基于此，无论是目前公认非常有效的无创正压通气治疗，还是正在研究中的抗氧化药物治疗，均迫在眉睫。虽然ACP不主张药物作为OSAS的治疗方法，但由于药物治疗依从性较好，患者应用较便捷，并且抗氧化治疗慢性缺氧性疾病已取得不错效果，因此，我们仍盼望药物治疗能够早日在临床中发挥举足轻重的作用。

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（2015-06-08）