羟氯喹预防类风湿关节炎患者动脉粥样硬化的机制研究

王茂竹 综述，李法琦 审校

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)



·综述·

羟氯喹预防类风湿关节炎患者动脉粥样硬化的机制研究

王茂竹 综述，李法琦△审校

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

关节炎，类风湿；动脉粥样硬化；羟氯；白细胞介素；肿瘤坏死因子α；综述

已有充足证据显示，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者冠心病(coronary artery disease,CAD)发病率较一般人群高且早，RA可能是CAD的独立危险因素[1]，心血管疾病是RA主要的死亡原因。绝大部分RA患者心血管损害表现为动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)，RA患者发生AS主要与炎症因子、脂质谱异常、氧化应激、胰岛素抵抗、血栓形成、内皮功能紊乱、循环免疫复合物增多等因素有关。大量临床研究已经表明：早期应用改善病情类抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drug,DMARD)不仅能够延缓关节变形，且能延缓AS发生及减少心血管风险[2-3]。羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)作为DMARD之一，对改善RA病情确切有效，同时对于延缓RA患者AS有一定的作用[4]。现就HCQ对改善RA患者AS作用的机制研究进展进行综述。

抗疟药物HCQ和氯喹(CQ)作为治疗RA重要药物长期应用于临床，HCQ的抗炎、免疫抑制作用能抑制成纤维细胞的生长及结缔组织的沉积，有效地缓解疼痛、晨僵、延缓关节变形。2006年Van Halm等[2]临床观察中发现DMARD能够减少RA心血管风险，其中包括HCQ；2012年我国多中心RA CAD危险因素调研结果显示RA合并CAD者的HCQ使用比例为5.9%，RA未合并CAD患者HCQ使用率22.6%，差异有统计学意义[4]。近年来对HCQ的抗AS相关机制发现较其他DMARD多。研究发现HCQ抗AS作用不仅与HCQ的抗炎作用有关，同时还通过改善糖脂代谢、抗血小板、改善内皮功能起到抗AS作用。

1　HCQ的抗炎作用

慢性炎症是RA患者AS基础，炎症可以加速AS，也可以使稳定斑块变成不稳定斑块，从而导致急性心脑血管事件发生，RA患者心血管病的病死率与血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平有关，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-6等炎性细胞因子也是心血管疾病的独立预测因子。

研究表明，通过逆转录PCR(PT-PCR)检测RA滑膜成纤维细胞(RASF)中Toll样受体(Toll-like receptor ，TLR)，发现RASF能够表达TLR2、TLR3、TLR4和TLR9，其中TLR3表达最强，TRL9表达较弱,用不同的TLR配体刺激RASF都促使炎症因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的产生,同时TLRs激活后能够刺激RASF产生基质金属蛋白酶(MMPs)[5]。且目前逐渐有较多研究显示MMPs与血小板聚集及冠状动脉硬化有关,MMP-9水平与外周动脉斑块稳定性及颈动脉内膜中层厚度(IMT)呈正相关[6-7]，故TLRs可能成为克服RA患者慢性持续炎症的新靶点。

HCQ经过肝脏CYP450代谢N-desethylhydroxychloroquine (N-dHCQ)， N-dHCQ为弱碱性物质，能够阻止细胞内酸性蛋白酶反应，酸性pH值是TLR激活的先决条件[8]。实验表明：将HCQ与TLR的配体核酸结合，IL-6、IL-8、TNF-α均能显著下降，HCQ和核酸的相互作用能够影响TLRs的结合位点的结构及功能[9]。S100A4在类风湿关节RASF中表达[10]，Cerezo等[11]发现，在RA患者中，S100A4能刺激外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)上调IL-1、 IL-6 和 TNF-α水平， S100A4能够诱导炎性反应主要是通过TLR4通路,基于HCQ能够有效影响TLRs的结构及功能，故推测HCQ可能抑制RA患者PBMCS中TLR4通路。

2　HCQ降糖作用

RA患者较一般人群易出现胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)，且大量观察证实RA患者易发生糖脂代谢紊乱，RA患者为2型糖尿病高发人群。越来越多证据显示HCQ的使用可能减轻RA患者IR及2型糖尿病发病率。检索Pubmed病例报道，共有4个病案报道了HCQ或CQ在糖尿病患者中降糖作用。最近报道显示严重IR的1型糖尿病患者在使用抗疟药后能够明显降低胰岛素使用量[12]，近年报道了2型糖尿病患者在使用HCQ后发生了严重低血糖的个案1例[13]。多项临床随机对照实验表明，HCQ能增加胰岛素敏感性,降低RA患者糖尿病发生率及糖化血红蛋白水平[14-15]。查阅文献HCQ的降糖机制可能是3个方面作用：(1)抑制胰岛素降解。国内外均有研究表明，在IR大鼠模型中，HCQ能够降低大鼠肝脏中胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)活性，同时IDE基因转录水平明显下降，提示HCQ可能是通过抑制IDE基因的转录而改善IR[16]。(2)改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素敏感性。研究发现，在非糖尿病患者中，服用HCQ后OGTT 静脉血糖均有所降低，故推测HCQ能改善胰岛β细胞功能及增加胰岛素在组织中的敏感性[17]。(3)抑制肝脏糖异生[18]。HCQ抑制肝脏糖异生主要是通过抑制葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性实现。HCQ的降糖机制仅限于动物实验，是否HCQ在人体有上述同样的机制还有待进一步研究。 且建议使用CQ或HCQ后随访糖化血红蛋白及注意血糖检测，及时调整用药剂量，以免低血糖发生。

3　HCQ改善脂质谱

研究表明，RA患者体内低密度脂蛋白(LDL)抗氧化能力下降,导致体内氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平升高,促进了AS的发生、发展，RA患者天然、氧化脂蛋白a[Lp(a)]水平发生显著变化,出现高水平的ox-Lp(a),进而形成脂蛋白a-循环免疫复合物[Lp(a)-CIC],参与并加快了RA患者AS的发生、发展,高Lp(a)、ox-Lp(a)及IC是RA患者心血管疾病的高发生率和病死率的新危险因素[19]。多项研究表明，HCQ能改善脂质谱，明显降低RA患者低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)及三酰甘油(TG)[20-21]。 目前尚缺乏HCQ改善脂质谱的具体机制的研究。也没有相关研究表明HCQ能够降低Lp(a)、ox-Lp(a)、ox-LDL,但HCQ在减少炎症介质及循环免疫复合物(IC)的作用上明确，故推测炎症介质及IC的减少可能改善RA患者抗氧化能力下降，能够降低LP(a)、ox-Lp(a)、ox-LP(a)-IC、ox-LDL、ox-LDL-CIC。

4　HCQ抗血小板聚集作用

血小板聚集在AS及随后的心血管疾病(CVD)发生、发展中扮演着重要的角色。一项实验表明，以健康志愿者作为研究对象，花生四烯酸(AA)作为兴奋剂,HCQ单独使用减轻血小板聚集，当阿司匹林(ASA)与HCQ联合使用时抗血小板聚集作用大于ASA单独使用，这提示CHQ抗血小板功能可能通过AA途径实现(减少血栓素A2的生成),同时，HCQ组和HCQ联合ASA组都明显降低ESR及纤维蛋白原[22]。故HCQ有一定的降低ESR及抗血小板作用。

5　HCQ保护血管内皮功能.

血管内皮功能障碍是AS的初期改变，内皮组织在调整血小板活动性、血管紧张性和血栓形成方面具有非常重要的作用，内皮功能障碍是AS的始动因素，高迁移率族蛋B1刺白激巨噬细胞释放血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)。VCAM-1增加有助于外周血单个核细胞的黏附和聚集并向内皮下迁移增加，加速AS的发生。研究表明细胞外信号调节激酶5(ERK5)激活有抑制血管内皮炎症、功能紊乱，以及抑制AS作用，激活ERK5通道可能是一个保护血管内皮的新颖的方法[23]。Le 等[24]发现HCQ通过上调ERK5激酶活性和抑制依耐ERK5通道的VCAM-1表达而保护血管内皮。由此表明HCQ预防内皮细胞炎症、功能障碍有一定的作用。

综上所述，早期应用HCQ能够降低RA患者外周AS及CAD的发病率，主要是通过减少炎症介质、改善IR和血脂谱、抗血小板聚集、改善血管内皮功能等作用实现。根据目前临床观察及实验室发现，在预防RA患者AS及CAD发生率方面正面作用最多是HCQ，其他常见的MDARDS可能具有协同作用。由于生物制剂价格相对昂贵，HCQ在价格上让患者能够接受，且与其他常规MDARDS相比，对骨髓抑制作用相对较小。HCQ有改善患者预后及预防RA引起的AS的重要作用，故在RA治疗中HCQ占有重要地位。

[1]Warrington KJ,Kent PD,Frye RL,et al.Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease:a case control study[J].Arthritis Res Ther,2005,7(5):R984-991.

[2]Van Halm VP,Nurmohamed MT,Twisk JW,et al.Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:a case control study[J].Arthritis Res Ther,2006,8(5):R151-157.

[3]Guin A,Chatterjee Adhikari M,Chakraborty S,et al.Effects of disease modifying anti-rheumatic drugs on subclinical atherosclerosis and endothelial dysfunction which has been detected in early rheumatoid arthritis:1-year follow-up study[J].Semin Arthritis Rheum,2013,43(1):48-54.

[4]李春，王秀茹，唐熠达，等．全国多中心类风湿关节炎冠心病危险因素的现况调查[J]．北京大学学报(医学版)，2012，44(2)：176-181．

[5]Hu F,Li Y,Zheng L,et al.Toll-like receptors expressed by synovial fibroblasts perpetuate Th1 and th17 cell responses in rheumatoid arthritis[J].PLoS One,2014,9(6):e100266.

[6]Ma Y,Yabluchanskiy A,Hall ME,et al.Using plasma matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemoattractant protein-1 to predict future cardiovascular events in subjects with carotid atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2014,232(1):231-233.

[7]Tan CH,Liu Y,Li WN,et al.Associations of matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemoattractant protein-1 concentrations with carotid atherosclerosis,based on measurements of plaque and intima-media thickness[J].Atherosclerosis,2014,232(1):199-203.

[8]Davila L,Ranganathan P.Pharmacogenetics:implications for therapy in rheumatic diseases[J].Nat Rev Rheumatol,2011,7(9):537-550.

[9]Kuznik A,Bencina M,Svajger U,et al.Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs and imidazoquinolines[J].J Immunol,2011,186(8):4794-4804.

[10]柏干苹，周丽娜，贺伟峰，等．S100A4,A10在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中的表达及意义[J]．第四军医大学学报，2008，29(7)：645-649．

[11]Cerezo LA,Remáková M,Tomcik M,et al.The metastasis-associated protein S100A4 promotes the inflammatory response of mononuclear cells via the TLR4 signalling pathway in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology (Oxford),2014,53(8):1520-1526.

[12]Hage MP,Al-Badri MR,Azar ST.A favorable effect of hydroxychloroquine on glucose and lipid metabolism beyond its anti-inflammatory role[J].Ther Adv Endocrinol Metab,2014,5(4):77-85.

[13]Kang L,Mikuls TR,O′dell JR.Hydroxychloroquine:a diabetic drug in disguise?[J].BMJ Case Rep,2009:0654.

[14]Wasko MC,Hubert HB,Lingala VB,et al.Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis[J].JAMA,2007,298(2):187-193.

[15]Solomon DH,Massarotti E,Garg R,et al.Association between disease-modifying antirheumatic drugs and diabetes risk in patients with rheumatoid arthritis and psoriasis[J].JAMA,2011,305(24):2525-2531.

[16]李晨钟，张素华，薛耀明，等．氯喹对胰岛素抵抗大鼠胰岛素降解酶基因及酶蛋白表达的影响[J]．广东医学，2005，26(11)：1461-1462．

[17]Zannah S,Islam MS,Rahman AFMT,et al.Antidiabetic Drugs in Combination with Hydroxychloroquine Improve Glycemic Control in Alloxan Induced Diabetic Rats[J].Pharmacol Pharm,2014,5:725-735.

[18]Jarzyna R,Kiersztan A,Lisowa O,et al.The inhibition of gluconeogenesis by chloroquine contributes to its hypoglycaemic action[J].Eur J Pharmacol,2001,428(3):381-388.

[19]胡兵．类风湿关节炎患者脂代谢研究[D]．广州：南方医科大学，2009．

[20]Kerr G,Aujero M,Richards J,et al.Associations of hydroxychloroquine use with lipid profiles in rheumatoid arthritis:pharmacologic implications[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2014,66(11):1619-1626.

[21]Morris SJ,Wasko MC,Antohe JL,et al.Hydroxychloroquine use associated with improvement in lipid profiles in rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2011,63(4):530-534.

[22]Achuthan S,Ahluwalia J,Shafiq N,et al.Hydroxychloroquine′s efficacy as an antiplatelet agent study in healthy volunteers:a proof of concept study[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2015,20(2):174-180.

[23]Heo KS,Cushman HJ,Akaike M,et al.ERK5 activation in macrophages promotes efferocytosis and inhibits atherosclerosis[J].Circulation,2014,130(2):180-191.

[24]Le NT,Takei Y,Izawa-Ishizawa Y,et al.Identification of activators of ERK5 transcriptional activity by high-throughput screening and the role of endothelial ERK5 in vasoprotective effects induced by statins and antimalarial agents[J].J Immunol,2014,193(7):3803-3815.

王茂竹(1989-)，在读硕士，主要从事心血管疾病临床工作。△

，E-mail:lifaqi1280@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.043

R593.22

A

1671-8348(2016)14-1995-03

2015-11-13

2016-02-26)