王 静 综述,梁 亮 审校
(三峡大学第一临床医学院,湖北宜昌 443002)
·综述·
P2X7受体在糖尿病视网膜病变中的作用*
王静 综述,梁亮△审校
(三峡大学第一临床医学院,湖北宜昌 443002)
糖尿病视网膜病变;腺苷三磷酸;P2X7受体;视网膜;糖尿病;综述
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病患者常见的并发症,可引起糖尿病患者视力的严重损伤,在临床预防及治疗上均无理想治疗手段[1]。DR最重要的特征是微血管周细胞凋亡、炎性反应及血管新生。微血管周细胞凋亡及损伤可导致血视网膜屏障和黄斑水肿,致使微血管周细胞和微血管近腔壁收缩细胞的丢失,是微动脉瘤和新生血管丛发展进程中的重要阶段[2]。而氧化应激、高级糖基化产物的形成、蛋白激酶C的上调、多元醇途径的增加可引起炎性反应,致使视网膜血管阻塞和局部缺血,导致视网膜血流减少及视网膜血管功能的破坏[3]。在一系列的反应中,慢性高血糖症激活多条信号途径,其中活化的P2X7受体刺激病变部位细胞释放VEGF,后者可促进内皮细胞的增殖/活化、增加血管通透性及诱导新生血管生成[4]。可见,P2X7受体与DR密切相关,本文就二者关系作一综述。
P2X受体是配体门控离子通道家族,能够被细胞外的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)激活,由P2X1~P2X7 7个亚型组成,分布于多种细胞,参与许多反应如外周和中枢神经系统的突触传递、平滑肌细胞收缩、血小板聚集、巨噬细胞活化、细胞死亡及免疫调控[5]。其中,P2X7受体由两个跨膜结构,一个胞外结构域,胞内N端和C端组成,C端区在P2X受体家族中最长,与其他蛋白无同源性,带有蛋白质和脂质的结合基序,这一特殊结构使得P2X7 受体具有独特的分子功能,能通过扩展N末端的胞质尾区引起质膜渗透障碍,导致细胞毒性和(或)凋亡[6]。P2X7受体在视网膜多种类型的细胞上表达,包括神经细胞如神经节细胞、神经胶质细胞和血管细胞等[7-8]。在成年鼠的视网膜上,内核层和神经节细胞层的许多细胞上都可检测到免疫标记的P2X7受体,此受体也存在于突触前的视杆双极细胞中,表明嘌呤在视网膜的神经传递中扮演重要角色[9]。与嘌呤家族的其他配体门控通道相比,P2X7受体具有许多独有的特点,这些特点均表现出一定的生理和病理意义,如P2X7受体的最初激活可导致非选择性胞膜孔道的开放,允许钠(Na+)、钙(Ca2+)内流和钾(K+)外流;持续性活化则可导致跨膜孔道的形成,允许相对分子质量低于900的亲水性分子通过,参与一系列病理生理过程[10]。Smith等[11]研究发现,P2X7受体在局部缺血大脑皮层的神经元和胶质细胞中的表达量明显上调,其介导的信号涉及神经退行性疾病,如帕金森病,阿尔茨海默尔疾病及多发硬化症[12]。此外,P2X7受体可通过细胞内钙离子水平介导周细胞的收缩,血管舒缩反应的时间和空间动力学是由P2X7被激活后强烈抑制视网膜微血管网内细胞间电紧张传递而形成的[13]。
2.1P2X7受体介导的炎性反应与DR近年来研究表明DR是一种慢性炎症病变,尤其是病变部位炎症因子的持续活化,可能是导致DR复杂病理的起始原因[14]。众所周知,P2X7受体在细胞的炎性反应中扮演着危险信号感受器的作用:即监视炎症部位危险信号ATP的释放情况,促进炎症细胞活化释放炎症因子。炎症因子是炎性反应中重要的参与者,视网膜中的炎症因子异常聚集可能损伤血管内皮细胞,造成组织水肿、渗漏及无灌注区的形成,此外炎性反应能够降解血管视网膜屏障的完整性,进而导致视网膜血管阻塞和局部缺血[15]。有研究表明,P2X7的激动剂可有效增加白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)从缺氧激活的视网膜小胶质细胞中的释放[16]。另外,最近的数据表明,P2X7受体活化可促进TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子的释放,参与视网膜神经节细胞死亡,而神经节细胞的死亡可伴随眼内压增高进而加剧P2X7受体的活化,加速视网膜神经节细胞的死亡[17]。虽然关于P2X7受体介导的炎性反应与DR的相关研究还需要进一步深入,但迄今为止的新发现已表明P2X7受体可能在DR进展中发挥着重要作用。
2.2P2X7受体介导的微血管周细胞凋亡与DRShestopalov等[18]通过体内外实验研究发现,P2X7受体受刺激后对视网膜神经节细胞的杀伤作用,可能与细胞内Ca2+浓度的增加相关;Liu等[19]研究也表明,细胞外ATP和它的代谢产物腺苷能够影响眼中存活的神经节细胞,并且,神经性P2X7受体的早期上调可导致视网膜神经元的损伤,进而致使视网膜的破坏;Rejdak等[20]的数据表明,P2X7受体的活化也参与了缺氧诱导的视网膜神经死亡。而机械压力引起的ATP直接从视网膜神经节细胞释放,可激活P2X7受体。因为视网膜中细胞外的ATP水平随着眼内压的增加而上升,激活视网膜神经节细胞上P2X7受体的活化可能是致命的,此自分泌反应可能对青光眼的视网膜神经节细胞产生有害的效应。有研究显示,高糖浓度介质中的人原始成纤维细胞会受到ATP的持续刺激,而发生形态改变进而凋亡,其中P2X7受体起着重要的作用[21];也有报道发现,2型糖尿病患者的成纤维细胞的特征是带有一个以高水平ATP释放或以P2X7激活的增加为基础的高反应性嘌呤环[22]。此外,P2X7受体激活的延长可导致小胶质细胞通透性增加[23]。
已有研究表明,大剂量葡萄糖可诱导人视网膜内皮细胞凋亡,这可能是促进DR发展的原因[24]。Sugiyama 等[25]发现细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,氧化型辅酶(NAD+)等造成视网膜微血管中细胞死亡,这一机制涉及P2X7嘌呤受体的活化及跨膜孔道的形成,患者一旦发生糖尿病,视网膜微血管对细胞外NAD+的血管毒性作用的敏感性增加大约100倍。而在体外研究中使用激光斑点循环分析仪和视网膜电描记术发现,四氧嘧啶诱导的糖尿病一旦发生,视网膜血流速度和功能更容易受到被P2X7受体激发后引起细胞凋亡的影响,因而可认为,嘌呤型的血管毒性可能导致微血管的细胞死亡,是DR的标志[26]。
2.3P2X7受体介导生成的VEGF与DR近年来的研究发现,DR发展的关键在于视网膜进行性缺血刺激新生血管形成,脆弱的新生血管一旦形成将标志着疾病本身进入增生性DR(PDR)阶段。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)又被称为血管渗透因子,在血管生成的过程中起中心调控作用,是一种特异性刺激血管内皮细胞增殖及新生血管形成的细胞因子[27]。在正常视网膜内,仅在神经视网膜、脉络及视网膜色素上皮层存在少量的VEGF,而在糖尿病性视网膜病变的视网膜各层都可发现明显增强的VEGF[27]。同时,视网膜血管内皮细胞存在 VEGF 高亲和受体,而且受体数目较其他组织内皮细胞多,是启动新生血管形成的最重要、最有效的物质,同时也参与肿瘤和DR中新生血管的形成[28]。在内皮细胞中,ATP通过自分泌和旁分泌释放细胞因子与趋化因子的信号,该过程是一个特异的、受体介导的过程:ATP激活P2X7受体,活化的P2X7促进巨噬细胞产生活性氧化物(ROS),ROS参与核苷酸受体介导的p38和JNK途径的激活,ROS、p38和JNK途径的激活可刺激病变部位细胞释放VEGF,VEGF 可促进内皮细胞增殖、增加血管通透性及诱导新生血管生成,进而引发增生性DR和其他缺血性视网膜疾病的病理性血管增生和血管重塑[29]。抑制 VEGF的产生及其受体的过度表达可延缓 DR 病变的发生、发展,从而找到更有效地防治 DR 的途径。因而,抗血管内皮细胞生长因子的药物近年被用于增殖型DR的围术期[30]。
综上所述,P2X7嘌呤受体通过炎性反应或释放VEGF参与了DR 疾病的全过程,并与其发生、发展密切相关。随着检测手段的不断进步,临床上对患者体液中相关因子含量进行检测,可能会成为评价疾病严重程度,评估患者预后的有力检测手段。
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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.040
宜昌市科技攻关项目(A14301-05)。作者简介:王静(1969-),副主任护师,本科,主要从事眼视光学研究。△
,E-mail:1215655424@qq.com。
R774.1
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1671-8348(2016)14-1987-03
2015-11-15
2016-02-27)