高迁移率族蛋白A2基因与肿瘤关系的研究进展

傅孝媛，张献全 综述，周　琪 审校

(1.重庆医科大学附属第二医院肿瘤科,重庆 400038；2.重庆市涪陵中心医院肿瘤科，重庆 408000)



·综述·

高迁移率族蛋白A2基因与肿瘤关系的研究进展

傅孝媛1，张献全1综述，周琪2审校

(1.重庆医科大学附属第二医院肿瘤科,重庆 400038；2.重庆市涪陵中心医院肿瘤科，重庆 408000)

肿瘤；基因；HMGA2

高迁移率族蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2)基因已被公认为是一种新的癌基因，是高迁移率族(high mobility group，HMG)蛋白超家族成员之一。大量的研究发现HMGA2与肿瘤的发生、发展、预后密切相关，甚至有望成为肿瘤基因治疗的新靶点。HMGA2在恶性肿瘤发生、发展中的作用正成为癌症研究的一个热点问题。

1　HMGA2的结构

HMG蛋白由HMGA(HMGI/Y)、HMGB(HMGl/HMG2)和HMGN(HMGl4/HMGl7)3个超家族组成。HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规则卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构。其中，HMGA家族包括：HMGA1a、HMGAlb、HMGA1c和HMGA2[1]。HMGA2基因位于人类12号染色体的q15区，长10 kb，由5个外显子和4个内含子组成。HMGA2基因编码含1×109个氨基酸(AA)的完整蛋白产物，相对分子质量12×103，表达定位于细胞核，属于非组蛋白染色体蛋白。其AA组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态，含3个相互独立而又结构相似的AT沟和1个酸性的C末端。由于这3个DNA结合区域能够特异性地结合至DNA序列中富含AT的小沟内而形成半月形结构，因而又被命名为AT-hooks。HMGA2可以通过AT-hooks与DNA结合，继而改变染色质的结构，使之发生弯曲、拉伸、卷曲、成环或解链，从而调节靶基因的转录。而酸性C末端可以和H1组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成[2]。

2　HMGA2的生物学功能及与肿瘤的相关性

HMGA是一种广泛参与细胞各种生理活动的蛋白质，主要生理功能包括诱导基因转录的调控、将逆转录病毒整合到染色体上、诱导转化及促进癌细胞活化等[3-5]。并且HMGA2对维持干细胞分化潜能和自我更新能力也有重要的作用。HMGA2在胚胎形成早期表达增高，而在分化成熟的组织中几乎不表达。基于HMGA2在胚胎期的高表达，有人研究了其与干细胞的关系，发现在胚胎期干细胞中HMGA2高表达，而随着年龄的增长，其表达逐渐下降[6]。然而在慢性髓系白血病加速期和急变期(CML-AP/BP)患者HMGA2转录水平异常增高，并且发现HMGA2与let-7b关系密切，HMGA2表达受let-7b蛋白调节，两者的表达呈显著负相关[7-8]。另有研究表明，HMGA2与某些间叶组织来源的良性肿瘤发生有关，比如子宫肌瘤[9]、垂体瘤[10]、脂肪瘤[11]等。此外，近年越来越多的研究发现HMGA2蛋白在许多上皮组织源性恶性肿瘤中异常的高表达，这提示HMGA2可能参与了这些肿瘤的发生、发展过程中的某一重要环节。此前已有研究发现，HMGA2可以结合细胞周期蛋白基因的启动子进而上调细胞周期蛋白的表达，加速细胞周期G2/M期的转化，促使肿瘤发生[12]。其次，Morishita等[4]发现HMGA2可促进上皮细胞间质化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，激活转录生长因子β(TGF-β)RⅡ，提高TGF-β信号通路，使得肿瘤细胞更容易侵袭和转移。现已经知道TGF-β与丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合后激活细胞内的Smad信号通路，该通路可诱导EMT。HMGA2可通过调节该通路中的重要蛋白而促进EMT的发生，使细胞间极性丧失而诱发EMT,表明HMGA2与肿瘤的侵袭转移密切相关。而HMGA2是否与该通路的其他蛋白共同协作参与调节下游基因，是否参与其他信号通路来调节EMT还需要进一步研究。

3　HMGA2与肿瘤的诊断

HMGA2在成人正常组织中不表达或低表达，而在许多肿瘤组织中高表达。学者们进行了大量研究，发现在甲状腺癌[13]、卵巢癌[14]、前列腺癌[15]、胆囊腺癌[16]、食管鳞癌[17]、膀胱癌[18]和胃癌[19]等组织中HMGA2蛋白高表达，而在其相应的正常癌旁组织或相应的良性肿瘤中不表达或低表达，有显著差异，因此认为HMGA2作为分子标志物可能有潜在的恶性肿瘤诊断价值。而目前针对HMGA2是否具有肿瘤早期诊断价值的研究很少。Meyer等[20]曾在相关研究中提出，正常癌旁肺组织中通过逆转录PCR(RT-PCR)方法也能检测到HMGA2表达，这可能提示在肺癌发生的早期阶段就有HMGA2表达。但通过肿瘤组织的相关检测来达到早期诊断的目的，对于临床应用没有意义。那么，在循环血液中HMGA2是否可用作恶性肿瘤的早期诊断呢？在2005年，Fabjani等[21]将健康对照者与乳腺癌患者的外周血进行比较检测，结果发现健康对照者的外周血中也有HMGA2的表达。其相关结果只能推测，外周血HMGA2检测可作为恶性肿瘤预后的独立指标，但并不适用于恶性肿瘤的临床早期诊断和评价疗效的监测指标。然而，最近Galdiero等[22]临床试验发现早期卵巢上皮细胞癌患者的血浆中HMGA2高表达,而在健康供血者的血浆中却没有,推测循环血HMGA2检测可能成为早期诊断卵巢上皮细胞癌的有效方法。因此HMGA2是否具有早期诊断价值还有待进一步研究。

4　HMGA2与肿瘤的治疗

目前肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤治疗的新领域。HMGA2是否能成为新的治疗靶点，已经有一些学者在进行探索。Lee等[23]应用免疫组织化学法检测胃癌组织中HMGA2、E-钙黏附蛋白(E-cadherin)及N-钙黏附蛋白(N-cadherin)的表达情况，结果发现在胃癌组织中HMGA2和E-cadherin的表达成负相关，和N-cadherin表达成正相关。而E-cadherin表达下调、N-cadherin表达上调是EMT的主要特点，因此认为，HMGA2表达可能参与EMT过程，从而促进胃癌的浸润转移，而且还可能成为阻止胃癌进展和转移的潜在靶点。Xia等[24]应用免疫组织化学法检测144例鼻咽癌组织及癌旁组织中HMGA2、E-cadherin的表达情况，与Lee有类似的结论。虽然还需要更多的动物模型实验来进一步研究证实，但这些结果已经表明针对HMGA2靶点的治疗HMGA2高表达的肿瘤可能获益。

放疗是目前治疗肿瘤不可或缺的方法。有研究发现HMGA2可对放疗产生一定影响，从而影响肿瘤的治疗。Wang等[25]统计分析发现，放疗显著降低HMGA2阳性结直肠癌患者的相对死亡风险(HR=0.18，95%CI：0.04～0.64)，而在HMGA2阴性的结直肠癌患者却没有得到类似的结果。提示在结直肠癌中，HMGA2高表达的患者对放疗更敏感。进一步研究则发现HMGA2表达可延迟清除γ-H2AX，加快γ-射线进入HCT-116和SW480细胞。然而，该试验无法验证HMGA2表达阴性的结直肠癌患者不适于放疗。尽管如此，HMGA2可以帮助选择治疗策略和预测远期治疗效果。化疗虽然特异性差、毒性强且易产生耐药性，但它仍是肿瘤治疗的重要方法。HMGA2对化疗是否有影响，这方面的研究甚少，但也有学者在做着初步的探索。Summer等[26]研究发现HMGA2是末端连接修复机制的一部分，可以修复小的DNA损伤，并有一个无嘌呤/脱嘧啶裂解酶活性，可以降低化疗效果。并且有研究发现HMGA2可以维持肿瘤干细胞的未分化状态，而肿瘤干细胞对大多数细胞毒性化疗药物耐药，从而推测HMGA2可能通过调节干细胞功能产生化疗耐药性[27]。Natarajan[5]等却认为HMGA2通过与ATR-CHK1信号相互作用而产生化疗耐药。那么，HMGA2表达对不同的化疗药物是否有不同的反应，Dangi-Garimella等[28]就通过试验解释了以富含胶原蛋白为特征的胰腺癌对吉西他滨抵抗的原因。发现3D胶原增加HMGA2的表达，从而降低吉西他滨的化疗反应。更深入的研究发现抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)可降低HMGA2的表达，并且增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。且HMGA2可以维持ERK1/2的磷酸化，降低HMGA2表达就可降低ERK1/2活性。说明HMGA2 和ERK1/2之间的相互作用可影响胰腺癌胶原微环境导致吉西他滨的化疗反应变化。然而Boo等[29]研究发现HMGA2可以增强乳腺癌和涎腺上皮细胞对阿霉素的敏感性，提出HMGA2可作为选择对阿霉素化疗的指标。最终，HNMGA2是否可以帮助选择治疗策略，或者是否可以通过HMGA2找到治疗靶点来增加放化疗敏感性还有待进一步研究。

5　HMGA2与肿瘤预后

HMGA2是一种新的癌基因，在肿瘤的发生、发展，以及在促进癌症的侵袭及转移中都起着重要作用。研究发现HMGA2与各种恶性肿瘤的不良预后有关系。Xia等[24]发现HMGA2与鼻咽癌的TNM分期有关系，分期越晚的肿瘤组织中HMGA2表达水平越高,预后越差,其结果表明HMGA2为鼻咽癌预后不良的独立预测因子。Liu等[30]研究了HMGA2在脑胶质瘤中的表达和预后价值。他们采用免疫组织化学方法对人脑胶质瘤组织标本中HMGA2的表达进行了检测，发现胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)和间变性星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)中HMGA2蛋白的表达显著高于弥漫性星形细胞瘤(WHO Ⅱ级)。还发现HMGA2的表达与Ki-67和基质金属蛋白酶-2的表达显著相关。并且，HMGA2高表达的患者无疾病进展生存时间更短。结果表明，HMGA2的表达与脑胶质瘤细胞增殖、侵袭，患者生存显著相关，在其预后中起重要作用。Wang等[25]通过多元变量逻辑分析得出HMGA2表达与结直肠癌的远处转移有显著关系，并通过生存分析表明HMGA2高表达与结直肠癌的低生存率显著相关。提示HMGA2表达可作为一个敏感、独立的结直肠癌预后指标。Califano等[31]用免疫组织化学方法检测了117个卵巢癌患者HMGA2的表达情况，其表达率为39%，并与BMI显著相关。该研究发现HMGA2高表达和BMI≥25 kg/m2与不良的无疾病生存和总生存有关，是卵巢癌独立的预后因素。Kim等[32]也发现微小RNA-145(miR-145)低表达和HMGA2高表达与卵巢癌晚期、淋巴结转移、远处转移有关，认为miR-145低表达和HMGA2高表达是卵巢癌预后不良的潜在的生物标记。在乳腺癌[33]、胃癌[19]、黑色素瘤[34]、胰腺癌[35]等组织中对HMGA2的研究均有类似的结果。而Kumar等[36]则通过基础研究发现HMGA2可促进肺肿瘤的生长、局部浸润和远处转移，为以上临床研究提供了一定的理论基础。

6　小　　结

综上所述，HMGA2参与肿瘤的发生、发展,与预后密切相关,是预后判断的重要参考指标。通过对HMGA2的检测对于判断恶性肿瘤的病理分级、TNM分期、肿瘤的复发转移倾向等具有重要的临床实践应用价值。因此，对HMGA2的深入研究，将有助于对恶性肿瘤发生、发展机制的进一步认识，同时为恶性肿瘤的预后判断提供有价值的分子生物学指标，并为临床制订合理有效的综合治疗方案，提供可靠的理论依据。但尚有许多疑问有待解决，HMGA2与肿瘤侵袭、转移的关系还不明确；对于恶性肿瘤早期诊断是否有价值；对胚胎干细胞的作用机制是否同样适用于肿瘤干细胞；对综合治疗的选择策略的价值还未进一步证实。

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傅孝媛(1984-)，主治医师，硕士，主要从事肿瘤内科治疗方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.042

R73-37

A

1671-8348(2016)14-1992-04

2015-11-15

2016-02-26)