急性呼吸窘迫综合征的药物治疗进展

杨艺

(广西壮族自治区百色市人民医院呼吸内科,广西 百色　533000)



急性呼吸窘迫综合征的药物治疗进展

杨艺

(广西壮族自治区百色市人民医院呼吸内科,广西 百色533000)

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是临床危重症，呼吸支持治疗是ARDS的基础治疗方案，在呼吸支持治疗的基础上给予合理用药，控制过度全身性炎症反应，促进促炎/抗炎平衡的恢复，对治疗ARDS至关重要。ARDS的治疗药物包括抗炎治疗(糖皮质激素、他汀类药)、抗氧化治疗(N-乙酰半胱氨酸、维生素类及氨溴索)、外源性肺泡表面活性物质(PS)替代疗法、血管活性药物(一氧化氮和前列腺素E1)、重组人活性蛋白C、干细胞治疗等。综合考虑多种病理机制，联合多种药物，或药物与非药物干预联合应用是目前较为公认的ARDS治疗方向。

急性呼吸窘迫综合征;糖皮质激素;内源性肺泡表面活性物质;肺损伤

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是临床危重症，主要临床特征为低氧血症及双肺浸润性阴影，由多种因素引发肺泡-毛细血管损伤，患者发生高通透性肺水肿，导致急性进行性呼吸衰竭，临床病死率较高[1-3]。ARDS的定义历经了多次变革，至1994年真正统一[4]，2012年的柏林标准[5]综合起病时间、肺水肿来源、低氧血症严重程度及影像学检查这4个要素量化病情严重程度，重新定义了ARDS，有助于临床早诊断和早治疗。

ARDS发病原因多样，包括误吸、严重肺部感染等直接病因和严重创伤、弥漫性血管内凝血、休克等间接病因，具体发病机制目前尚未完全明了，较为公认的是促炎/抗炎反应失衡，炎症因子过度释放导致肺毛细血管损伤，引发氧合功能障碍[6]。国外也有应用肺上皮及炎症标志物辅助诊断严重脓毒症并发ARDS的报道[7]。呼吸支持治疗是ARDS的基础治疗方案，在维持患者通气要求的同时，尽量避免肺损伤[8]。肺保护性通气策略是呼吸支持治疗方案中的主要通气技术，其主要措施包括给予最佳呼气末正压和小潮气量通气[9-10]，防止肺泡过度扩张，促进萎陷的肺泡和小气道开放，改善通气/血流比值，从而实现对肺顺应性的改善。在呼吸支持治疗的基础上给予合理用药，控制过度全身性炎症反应，促进促炎/抗炎平衡的恢复，对治疗ARDS至关重要[11]。本文就目前ARDS的药物治疗现状作一综述，以期为临床ARDS的综合治疗提供参考。

1　抗炎治疗

1.1糖皮质激素

糖皮质激素具有高效抗炎和抑制免疫功能的作用，在呼吸系统常见病治疗中被广泛应用，包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、休克型肺炎、ARDS、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、特发性嗜酸粒细胞肺炎等10多种疾病[12]。实验研究[13]表明，糖皮质激素受体通过抑制p38MAPK信号通路，减少肺组织细胞凋亡，参与大鼠内毒素急性肺损伤的发生发展，这也为糖皮质激素治疗肺损伤相关疾病提供了理论基础。刘玲等[14]采用应激剂量氢化可的松治疗26例合并危重病相关皮质醇不足的早期ARDS患者，结果表明其可有效降低休克发生率，延长患者生存时间。一项纳入8项独立研究的Meta分析[15]表明，早期应用激素或小剂量激素可降低ARDS患者病死率，改善氧合情况，而对感染性并发症的发生无显著影响。常荣天等[16]研究表明，早期、长疗程应用低剂量糖皮质激素(<30 mg/d)可抑制ARDS患者体内炎症介质的“瀑布样效应”，缩短病程，降低病死率。

1.2他汀类药物

他汀类药物是临床公认的降脂、调脂药物，近年来，因其有抗炎、免疫调节、抗菌、抗血小板聚集、抗氧化等独立于调脂之外的作用受到了广泛关注，这些作用机制也是应用于呼吸系统疾病的理论基础[17]。他汀类药物可能通过下列途径修复肺损伤[18]：①促进中性粒细胞凋亡，抑制其向肺泡炎症区域聚集和浸润，同时减少继发性坏死，减轻组织损伤；②减少核转录因子κB(NFκB)抑制因子α(IκBα)降解，实现对NFκB活性的抑制；③血栓形成是急性肺损伤的重要病理特征之一，他汀类药物可降低血液黏度和纤维蛋白含量，从而抑制血小板聚集、黏附，防止血栓形成；④通过多种途径调节缩血管与扩血管物质平衡，修复患者血管内皮功能，降低外周阻力。实验研究[19]表明，乌司他丁能提高脂多糖所致急性肺损伤大鼠肺组织中糖皮质激素受体的表达，减轻肺组织病理损害。Bajwa等[20]报道，他汀类药物并不能降低ARDS患者的病死率、器官衰竭发生率及机械通气时间。因此，他汀类药物对ARDS患者病死率和机械通气时间的影响尚需大量临床研究证实。

2　抗氧化治疗

急性肺损伤时，机体炎症反应促进氮氧化物产生，氧自由基大量生成，超过了机体自身自由基清除能力，使得机体抗氧化能力下降。目前临床常用的抗氧化剂包括N-乙酰半胱氨酸(NAC)、维生素类及氨溴索等。NAC具有很强的痰液溶解及抗氧化作用，可用于慢性阻塞性肺疾病、ARDS等治疗[21]。实验研究[22]发现，NAC可促进急性肺损伤大鼠肺组织中水通道蛋白-1(AQP-1)高表达，保护肺组织。李晓峰等[23]进行体外实验发现，NAC可抑制氧自由基对肺组织的损伤，减轻ARDS肺纤维化。维生素E是天然抗氧化剂，能高效清除活性氧，减轻脂质过氧化反应。白建文等[24]将维生素E与地塞米松应用于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠，发现其可减轻小鼠肺部炎症，抑制肺组织中肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的表达，分析其作用机制可能是通过抑制MLCK活性，稳定血管屏障，实现减轻炎症和肺水肿的目标。氨溴索可刺激内源性肺泡表面活性物质(PS)合成与释放，且可直接清除活性氧，避免细胞脂质受氧化损伤。郑艳辉等[25]报道，大剂量氨溴索可改善ARDS患者的呼吸功能。一项纳入10篇文献的Meta分析[26]也表明，大剂量氨溴索可显著改善ARDS患者低氧血症，降低肺损伤评分级病死率，缩短机械通气和ICU住院时间。但目前临床尚缺乏ARDS抗氧化治疗的大规模多中心的随机对照研究。

3　外源性PS替代疗法

肺泡PS对维持正常呼吸功能具有重要意义，可降低肺泡表面张力，维持肺泡结构稳定；同时减少肺泡内及肺间质组织液生成，防止发生肺水肿。PS减少或功能丧失是ARDS的典型病理改变之一，主要表现为肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌的PS减少，肺泡表面张力增大，出现闭合或萎陷，加重通气/血流比值失衡，因此补充外源性PS可能有助于维持肺泡正常表面张力，改善肺顺应性[27]。目前PS替代疗法主要应用于治疗新生儿ARDS[28-29]。刘改英等[30]报道，急性肺损伤及ARDS新生儿血清PS-A水平显著高于健康新生儿，且ARDS患儿与急性肺损伤患儿之间差异也有统计学意义，提示PS-A可能是监测新生儿ARDS的有效参考指标之一。国内众多报道[31-33]均证实PS替代疗法可有效改善新生儿ARDS氧合功能，提高临床疗效。国外一项Meta分析[34]表明，外源性PS可迅速改善损伤所致儿童ARDS患者的呼吸状态，缩短呼吸机使用时间。韩芳等[35]报道，成人ARDS患者血清及支气管肺泡灌洗液中的PS-D水平均显著升高。而PS替代疗法在成人ARDS患者中的应用效果目前争议较多，主要与PS剂型、给药方式等因素影响有关。一项纳入8篇随机对照研究的Meta分析[36]表明，PS并不能降低成人ARDS患者的28 d和30 d死亡率，但可改善氧合功能。

4　血管活性药物

目前临床常用的扩血管药物为一氧化氮(NO)和前列腺素E1(PGE1)。NO是一种重要的血管扩张剂，可能通过减少单核细胞及中性粒细胞在内皮上的黏附，以及抑制NADPH氧化酶减少氧自由基产生等机制减轻肺损伤，改善氧合功能和血流/通气比值[11]。於江泉等[37]报道也证实了这一点。PGE1是微循环扩张剂，可抗血小板聚集、抗炎、扩张支气管，降低肺动脉高压。实验研究[38]表明，PGE1可保护肺血管内皮细胞，保持内源性NO/血管内皮素-1的平衡，减轻ARDS病情。但由于NO和PGE1多为吸入给药，剂量及分布难以控制，且NO不稳定，可能与氧结合生成有毒物质进一步加重肺损伤，因此在临床应用时应加强监测，防止出现高钙血红蛋白血症[39]。

5　其他药物

随着ARDS发病中凝血功能异常日益受到关注，抗凝治疗也成为急性肺损伤治疗的新热点。如重组人活性蛋白C可通过抗凝、调节炎症因子分泌等途径降低脓毒症患者死亡率，成为治疗ARDS的潜在有效药物之一[40]。干细胞治疗近年来获得快速发展，其可能通过诱导宿主细胞产生上皮生长因子，修复损伤组织，调节炎症反应等机制为ARDS的治疗提供新思路[41]。细胞因子抗体、内毒素抗体等针对ARDS炎症反应进行干预的药物也逐渐进入临床医师的视野，但尚缺乏随机双盲对照的临床研究证实。此外，中医药治疗ARDS近年来也收到了较好疗效。中医认为，痰热瘀闭是ARDS的主要病理因素，肺失宣降是其病理基础，治疗应从清热解毒、活血化瘀等方面入手。目前临床已获得认可的药物包括血必净注射液、痰热清注射液及参附注射液等中成药制剂[42]。

6　小结与展望

ARDS患者肺损伤的病因及发病机制十分多样，给临床治疗和研究工作带来一定挑战。综合考虑多种病理机制，联合多种药物，或药物与非药物干预联合应用是目前较为公认的治疗方向。但目前临床应用的多种药物虽具有改善短期临床疗效的作用，却缺乏降低病死率、改善远期生存的充分证据，有待临床大规模多中心对照研究的进一步证实。

新一代的ARDS的治疗药物仍有待于药学和临床研究工作者们的努力，临床医师在工作中要总结经验，综合患者病情，制定个体化治疗方案，在改善短期疗效的基础上能够降低病死率，提高患者生活质量。

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(学术编辑：陈小菊)

Update on Pharmacological treatments in acute respiratory distress syndrome

YANG Yi

(DepartmentofRespirationMedicine,People′sHospitalofBaise,Baise533000,Guangxi,China)

Respiration supporting is considered as a basic treatment for acute respiratory distress syndrome (ADRS),and additional pharmacological treatments play an important role in control of systemic inflammatory response and balance proinflammatory /anti-inflammatory.Pharmacological treatments for ARDS include anti-inflammation thearpy (glucocorticoid and statins),antioxidant therapy (n-acetylcysteine,vitamins and ambroxol),endogenous pulmonary surfactant (PS) replacement therapy,vasoactive agents therapy(nitric oxide and prostaglandin E1),recombinant human activated protein C and stem cell treatment.Given the variety of pathological mechanism,the multi-drug regimens,drug combined non-drug treatment are recognized as direction of treatment for ARDS.

Cute respiratory distress syndrome;Glucocorticoid;Endogenous pulmonary surfactant;Pulmonary injury

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.03.046

2016-01-10

杨艺(1979-)，男，主治医师。E-mail：239418008@qq.com。

时间：2016-6-1617∶46

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160616.1746.092.html

1005-3697(2016)03-0443-04

R563.8

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