紫杉醇纳米递药系统研究进展

宋祖荣

(安徽新华学院药学院，安徽 合肥 230088)

贾晓益

(安徽中医药大学药学院，安徽，合肥 230038)

陈玲

(安徽新华学院药学院，安徽 合肥 230088)



紫杉醇纳米递药系统研究进展

宋祖荣

(安徽新华学院药学院，安徽 合肥 230088)

贾晓益

(安徽中医药大学药学院，安徽，合肥 230038)

陈玲

(安徽新华学院药学院，安徽 合肥 230088)

紫杉醇通过稳定微管而诱导细胞有丝分裂停止，为一疗效确切的抗癌药物, 但其水溶性较差，有骨髓抑制、神经毒性和肌肉毒性等副作用。纳米载体作为一种新的药物运输工具，具有靶向性、缓释性及降低药物毒副作用方面等优点，对于紫杉醇的运输非常有效。综述近年来紫杉醇纳米运输的研究进展，为新药开发提供参考。

紫杉醇；纳米运输；进展

紫杉醇(Paclitaxel)为来自红豆杉植物中的紫杉烷类二萜，具有显著的抗肿瘤活性，其抗肿瘤机制是通过抑制微管的解聚使肿瘤细胞不能形成正常的纺锤体，从而抑制细胞的有丝分裂[1]，在临床上主要治疗卵巢癌、乳腺癌，用于治疗小细胞和非细胞肺癌、宫颈癌、抗化疗白血病等[2]。由于紫杉醇水溶性较差，限制了其在临床上的应用。纳米药物运输体系是近年来研究开发非常活跃的载药体系，由于具有独特的尺寸，可被肿瘤细胞摄取，通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)较多地沉积在肿瘤细胞部位，以此提高了靶向性，同时降低了毒性[3]。纳米药物载药系统多用高分子材料制成，部分开发了无机纳米载体等[4，5]，因此开展紫杉醇的纳米药物输送对于药物的开发具有重要意义。笔者按紫杉醇纳米运输载体材料属性的不同，从有机纳米粒子、无机纳米粒子和金属纳米粒子角度对近年来紫杉醇纳米载药体系的研究进行综述，为紫杉醇纳米剂型的开发提供参考。

1 紫杉醇有机纳米粒子运输体

紫杉醇有机纳米粒子运输体所使用的材料广泛，且多为高分子如聚乙二醇(PEG)、多糖及磷酸酯等。这些高分子材料安全性高，在医药方面已有广泛的应用。依据这些有机材料本身所具有的属性在运输紫杉醇过程中形成了不同运输粒子。

1.1 紫杉醇纳米囊和纳米球

纳米囊和纳米球是固体粒子，药物分子通过溶解、包囊等作用定位为纳米囊内部或通过吸附作用定位于纳米囊或纳米球外部。该类运输形式所采用的材料主要为聚醚类、聚酰胺类、多糖类及聚磷酸酯类等。PEG有良好的安全性，并且不同分子量的PEG具有不同的状态和特性，增加了药用辅料使用的灵活性，同时PEG水溶性良好。Amoozgar Z等[6]设计了包含紫杉醇的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒，在其表面包裹一层聚多巴胺及一层PEG，相比于线性PLGA-PEG共聚物形成的纳米粒，该设计的纳米粒载药量提高了3.8倍，体内外试验显示该纳米粒可持续释放紫杉醇，腹腔给药低剂量纳米粒，可提高耐药卵巢癌小鼠的存活率且无明显的系统性毒性。Chang等[7]制备了包含紫杉醇的可生物降解的核交联mPEG-b-P(CL-co-CCL)纳米粒。该纳米粒的载药效率高达95%。Liu等[8，9]设计了光交联聚醚酐纳米运输体，并用叶酸进行了修饰。在HeLa细胞中，叶酸修饰的纳米运输体与无叶酸修饰的纳米运输体相比，细胞摄取增加，在6h内可释药50%，之后进入平台区，药物释放与纳米载体的崩解有关。可见紫杉醇纳米运输颗粒表面修饰了适当配体，有很好的靶向作用。

Park等[10]采用胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)修饰壳聚糖寡糖链获得结合胆汁酸的壳聚糖寡糖(CBs)，CBs可以组装成纳米颗粒对紫杉醇进行包封，得到负载紫杉醇的CBs(CBs-Tx)纳米颗粒。CBs-Tx纳米颗粒相比于紫杉醇蓖麻油制剂对B16F10细胞有更高的抗癌活性且细胞毒性下降。Zhang等[11]合成了两亲性的全反式维甲酸(ATRA)-壳聚糖寡糖共价结合物(RCOS)，并自组装成负载紫杉醇纳米粒，载药量为22.2%，包封率为71.3%。空白RCOS纳米粒对溶血性细胞毒性均低，负载紫杉醇的RCOS纳米粒对HepG2细胞相比于紫杉醇+维甲酸效果更好。果胶方面，Verma等[12]制备了带负电荷负载紫杉醇的果胶纳米颗粒，该纳米颗粒为球形，粒径在300～350nm之间，紫杉醇包封率约为17%，颗粒所带电荷约-32mV，大大提高了颗粒的稳定性。在72h的测试中，负载紫杉醇的果胶纳米颗粒(PPN)对HepG2细胞的细胞毒性呈剂量依赖性。Balb/c小鼠药代实验证实PPN延长了紫杉醇在血液中的时间，主要聚集在肝脏，其次为肾、肺。体外实验表明该载体没有降低紫杉醇的正常药理作用，说明果胶是一个好的运输体系，特别是对肝癌的治疗。

其他紫杉醇高聚物运输材料主要为聚磷酸酯，因磷酸酯能与骨再生的原料磷酸钙作用能使药物分子或纳米载体靶向骨组织，且为一生物可降解高分子材料。Alexandrino等[13]设计制备包含紫杉醇的多聚磷酸酯纳米颗粒，对疏水药物的最大载药量达到15%。其负载紫杉醇的纳米颗粒对HeLa 和 Saos-2细胞的细胞毒性与市售药物Taxomedac (R)类似，但可以靶向骨组织，因此多聚磷酸酯纳米颗粒对于全身及局部骨癌的治疗具有良好的前景。

1.2 紫杉醇纳米胶束

纳米胶束是由两亲性聚合物在适当浓度、温度条件下，在溶剂体系中组装成的纳米级的载体。胶束的形成要求具有合适的临界胶束浓度，所用材料具有两亲性。紫杉醇纳米胶束运输体系中多采用水溶性PEG或多糖与疏水性材料组成的两亲性嵌段共聚物。Yanggong等[14]制备了新的两亲嵌段共聚物甲氧基聚(乙二醇-b-聚(ε-己内酯-co-L-丙交酯) [MPEG-P(CL-co-LLA)]作为紫杉醇的胶束运输载体。根据MPEG分子量的不同，得到两种MPEG2K-P(CL-co-LLA)和MPEG5K-P(CL-co-LLA)，它们疏水部分与亲水部分分子量比率相同，但水溶性差别很大。这两个嵌段共聚物可通过固体分散-超声法制备负载紫杉醇的胶束，紫杉醇载药量及包封率均较高，载药量达到36%，而且载药胶束很易冻干且不需要加入其他辅料，冻干粉又易容于水形成胶束。体外药物释放实验显示紫杉醇载药胶束能持续释放400h，而且细胞毒性实验显示空白胶束安全，载药紫杉醇后抗肿瘤和活性明显，为一有前景的紫杉醇胶束载体。

紫杉醇与顺铂联用在临床上用来治疗多种癌症，但有严重的全身毒性，两药共运输可以克服全身毒性。Jing等[15]采用甲氧基聚乙二醇-b-聚丙烯酰胺/醋酸甲羟孕酮原位凝胶植入剂(mPEG-b-PAGE/MPA-b-PLA)多聚物材料设计制备了一个多聚物胶束M(PTX/Pt)，顺铂与胶束材料交联而紫杉醇包裹在胶束中心。该胶束M(PTX/Pt)紫杉醇与铂含量分别为10%和14%。M(PTX/Pt)对肝癌SMMC-7721细胞及肝癌耐药细胞SMMC-7721R有很高的协同效应，可以明显减轻耐药性。因此，该胶束M(PTX/Pt)有望用于癌症的治疗开发。

近年来采用多糖类材料制备紫杉醇胶束的报道主要为壳聚糖和葡聚糖。Pan等[16]制备了具有两亲性的N-(2, 3-二羟丙基)-壳聚糖-胆酸(DHP-CS-CHO) 并自组装成胶束用于紫杉醇的运输。该胶束能抑制MCF-7细胞的生长诱导其凋亡，说明DHP-CS-CHO是紫杉醇的一个良好运输体。嫁接葡聚糖的聚乳酸-羟基乙酸两亲共聚物 (Dex-PLGA) 具有很低的临界胶束浓度，用于紫杉醇药物的运输。负载紫杉醇的Dex-PLGA (Dex-PLGA/PTX) 胶束粒径在100nm以下，粒径分布窄。体内实验显示Dex-PLGA/PTX胶束能有效抑制肿瘤的生长，降低对动物的毒性优于单纯紫杉醇，通过加大剂量可以清除SKOV-3肿瘤[17]。其他高分子材料方面，Du等[18]设计制备了共价结合胆固醇的聚氧乙烯山梨醇油酸酯(CPSO)，CPSO具有两亲性，可自组装成胶束，能透过血脑屏障。胶束粒径在170nm，载药量20%左右。CPSO静脉注射安全，在U87细胞中显著聚集，在內吞溶酶体释药。体内实验负载紫杉醇的CPSO相比于对照组单纯紫杉醇能显著抑制肿瘤生长，延长动物存活时间，而且比单纯紫杉醇易通过血脑屏障，可见该载体有利于脑瘤诊断剂及化疗药物的运输。

1.3 紫杉醇脂质体

脂质体为具有类似生物膜结构的磷脂双分子层，呈囊泡状。纳米脂质体是紫杉醇药物运输的另外一种形式。Feng等[19]综述了以脂质为材料的紫杉烷类药物纳米运输体系。近年来在这方面的研究也较为活跃，如为了制备稳定的包含紫杉醇的脂质体，Chen等[20]采用了十八烷酰胺提供正电荷作为脂质体第一层，在第一层外面结合带负电荷的聚丙烯酸(PAA)，紧跟着外层再包覆带正电荷的壳聚糖。冻干的壳聚糖-PAA-PTX脂质体在胃肠液中稳定(4℃和25℃温度下)，体外药物释放实验显示相对于普通紫杉醇脂质体，壳聚糖-PAA-PTX脂质体能更持久地释放药物，而且在对人脑癌细胞的活性也明显高于紫杉醇普通脂质体，可见这种方法对于紫杉醇的运输具有参考价值。

为了减少毒性，提高紫杉醇的生物利用度和生物相容性，Hea-Young等[21]制备负载紫杉醇的PEG修饰的脂质体和叶酸-PEG修饰的脂质体，叶酸具有靶向作用。静脉注射这两种脂质体于大鼠，相比于PADEXOL注射液，总清除率和半衰期明显不同，且二者靶向淋巴系统。Joshi等[22]合成了负载紫杉醇的脂质纳米载体用于口服，在脂质纳米载体表面通过磷脂酰乙醇胺共价结合羧甲基壳聚糖(CMC)，像在脂质纳米载体外面铺了一层毯子，屏蔽胃肠环境对药物的影响。这种制备的脂质纳米载体称为LN-C-PTX。CMC不影响正常紫杉醇的药理作用，相比于未经CMC修饰的的LN-PTX，LN-C-PTX提高了胃肠的耐受，有利于鼠黑色素瘤B16F10细胞通过ATP依赖的方式提高对纳米载体的相互作用及摄取。LN-C-PTX经大鼠灌胃，相比于单纯紫杉醇，血浆紫杉醇浓度增加，生物利用度增加了1.5倍，消除半衰期增加了5.5倍。CMC的加入除了提高了对胃肠的耐受性，同时也增强了纳米载体的潜入特性，减少了网状内皮系统介导的摄取，减少了清除。对于B16F10荷瘤小鼠，灌胃CMC修饰的紫杉醇纳米载体相比无CMC修饰的紫杉醇纳米载体明显抑制了肿瘤的生长，提高了小鼠的存活率。表明CMC连接脂质纳米载体是紫杉醇口服给药的良好载体。

1.4 紫杉醇树状大分子

树状大分子呈放射状对称的球形粒子，具有三维结构，高度分枝化。Cline等[23]设计合成紫杉醇-聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)聚合物。该紫杉醇高分子聚合物通过2种方式，逆向影响微管： ①以紫杉醇依赖性地促进微管蛋白的聚合及微管的稳定。②由于树枝状高分子材料内部叔胺的质子化形成非紫杉醇依赖的微管结合。揭示了紫杉醇-聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)聚合物的细胞毒性机制，为考查使用该载药体系存在的风险提高了参考。两亲性星形二嵌段共聚物甲基丙烯酸甲酯-b-聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(PMMA-b-PHEMA)也被合成，根据PHEMA部分的不同，合成的二嵌段共聚物分为两种PMMA-b-PHEMA-1和PMMA-b-PHEMA-2，这两种嵌段共聚物对紫杉醇的载药能力和包封效率类似，对紫杉醇的包封率分别为98% 和 98.5%，但释药行为不同。这两种嵌段共聚物材料对非小细胞肺癌A549细胞均无毒。载药紫杉醇的PMMA-b-PHEMA-1对A549细胞活性要高于载药紫杉醇的PMMA-b-PHEMA-2[24]。

1.5 紫杉醇-聚合物偶合体

聚合物与紫杉醇分子通过化学键相连组成了紫杉醇-聚合物偶合体。该类药物运输方式减少了药物的渗漏，载药量稳定。Chen等[25]通过叠氮功能化的(PEG)-b-P(OEGEEMA-co-AzPMA)二嵌段共聚物与炔基功能化的紫杉醇反应制备成一个新的药物运输体系PEG-b-P(OEGEEMA-co-AzPMA-PTX)，该运输体系通过改变投料比可以很方便调整紫杉醇的载药量，且在水溶液中自组装成胶束。其释药方式为pH依赖，在pH 5.5时紫杉醇累计释放50.0%，比pH 7.4时释放量高2倍，有效把紫杉醇递送到HeLa 和 SKOV-3细胞中产生良好抗肿瘤活性，且该运输体本身对HeLa 和 SKOV-3无明显细胞毒性。

Gu等[26]则设计了紫杉醇前药，通过缩醛连接到PEG-PAA嵌段共聚物的PAA骨架上，合成的共价结合物在磷酸盐缓冲液(PB, pH 7.4, 10 mM)中可以自组装成单分散的纳米胶束。该纳米胶束对KB、HeLa及紫杉醇耐药的A549显示出很强抗肿瘤活性。用叶酸进一步修饰纳米胶束制成FA-PEG-PLA，则对叶酸受体高表达的KB细胞具有靶向性，相对于非靶向性的紫杉醇纳米前药，在相同条件下IC50低了12倍。说明缩醛连接的紫杉醇前药纳米胶束是一个具有潜力的治疗癌症的方式。另一种采用前药原理设计的胶束为Yi D等[27]通过3, 3′-二硫代二丙酸、甲基丙烯酸2-羟基乙酯和紫杉醇合成出含二硫键可聚合的紫杉醇前药，然后与聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMEA)去获得共聚物，该共聚物紫杉醇含量为23%。在水溶液中共聚物自组装成胶束，紫杉醇为核，PEG部分为壳。该共聚物前药对癌细胞有明显高于正常细胞的细胞毒性。0.1μg/mL PTX与肿瘤细胞共孵育48h，HEK-293细胞(人胚肾细胞)超过90%细胞存活，而HeLa细胞存活率降至52%以下。

有报道采用甲氧基聚乙二醇-b-聚(乳酸-co-微晶纤维素)[MPEG-b-P(LA-co-MCC)]制备了两种类型的紫杉醇结合物胶束，一种胶束M(PTX)包含紫杉醇25%，另一种胶束M(FA/PTX)包含紫杉醇22.5%及叶酸1.4%。研究表明M(FA/PTX) 具有很好的抗肿瘤活性，在治疗人乳腺癌方面具有潜力[28]。Li等[29]设计了聚氧乙烯山梨醇油酸酯-胆固醇-紫杉醇三者偶联(POEGMEA-b-PCEA-PTX)的嵌段共聚物，并自组装成胶束，然后以单纯紫杉醇为对照，研究了该胶束对2D单层细胞培养及多细胞肿瘤球(MCTSs)的作用，结果显示对于2D前列腺细胞，胶束细胞毒性低于单纯紫杉醇，但在3D前列腺多细胞肿瘤球(MCTSs)，胶束毒性高于单纯紫杉醇，尤其是胶束通过二氨基交联。这个结果显示二氨基交联的POEGMEA-b-PCEA-PTX胶束对于前列腺癌的治疗是一个有用的纳米载体。

2 紫杉醇无机纳米粒子运输体

近年来报道的紫杉醇无机纳米粒子运输体所采用的材料主要为羟磷灰石和硅藻酸钙。羟磷灰石可生物降解，多孔。Kojima等[30]设计制备了羟磷灰石(HA)修饰的聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLG)微球，该微球吸附紫杉醇。该微球记为Tax/HA/PLG，在水中分散性高，增加了细胞的摄取。经该微球处理，微管形态发生了变化，说明HA/PLG可作为紫杉醇的运输载体。Shilei等[31]制备了一个植入纤维，他首先制备负载紫杉醇的硅藻酸钙微粒，在此基础上向乳液中加入聚丙烯碳酸酯和替莫唑胺(TMZ)，静电纺丝形成TMZ +PTX纤维，该纤维紫杉醇载药量为2.1%，减少了起始突放，延长了释放时间。细胞毒性实验显示相比于单个药物，神经胶质瘤C6细胞对TMZ +PTX纤维更敏感。当TMZ∶PTX为1∶1时，TMZ +PTX纤维两药显示出最佳的协同效应。

3 紫杉醇金属纳米粒子运输体

此外近年来还报道了金属粒子组成的纳米粒进行紫杉醇的运输。Si-Yue等[32]制备了一个新的核壳纳米粒PLGA@Ag-Au NPs，该纳米粒的核为负载紫杉醇的PLGA纳米粒，其外表覆盖单质银，通过替换反应再进一步生成Ag-Au纳米壳。这个负载紫杉醇的双金属纳米粒具有表面增强的拉曼光谱(SERS)。PLGA@Ag-Au NPs同时具有SERS活性、控释药物和高热作用，在癌症治疗诊断方面具有潜在价值。

4 结语

紫杉醇具有优良的抗癌活性，已经被FDA批准用于临床，但由于其水溶性及带来的不良反应等问题，开展紫杉醇的纳米运输具有重要价值，尤其是具有靶向性和其他药物共运输体系的开发是今后关注的焦点，对于新药创新具有重大意义。

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[编辑] 刘阳

2016-06-01

国家级创新创业训练计划创新训练项目(201312216026)；安徽省教育厅自然研究重点项目(KJ2014A098)；安徽新华学院校级科研项目(2013zr011)。

宋祖荣(1977-)，女，讲师，主要从事药物运输体系研究，szr77@126.com。

R96

A

1673-1409(2016)36-0076-05

[引著格式]宋祖荣，贾晓益，陈玲. 紫杉醇纳米递药系统研究进展 [J]. 长江大学学报(自科版), 2016, 13(36):76～80.