原发性肝癌治疗进展

邵 艳，管静芝

原发性肝癌治疗进展

邵 艳，管静芝

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，预后差，病死率高。目前，原发性肝癌的治疗手段较多，主要包含手术治疗与非手术治疗。本文旨在简要综述目前针对原发性肝癌的治疗进展，以期给予患者最佳的个体化综合治疗方案。

原发性肝癌；综合治疗；总结性报告专题

全球每年新增恶性肿瘤患者约1090万例，原发性肝癌高居第六位，每年新增患者约78.2万例，每年死于肝癌的患者高达74.5万例。肝癌最常发生于资源贫乏或发展中国家与地区，如撒哈拉以南的非洲、东亚以及马来西亚，约占了全球发病总数的85%，而发达国家的发病率则明显偏低［1］。我国每年约有38.3万人死于肝癌，约占全球肝癌死亡总数的51%［2］。

原发性肝癌的治疗要考虑多方面因素，如肿瘤体积、肿瘤数目、有无肿瘤扩散，肝功能储备能力，患者年龄和是否伴有并发症等。现有的治疗手段可分为：手术治疗（肝切除术或肝移植术），消融治疗（化学消融、热消融及冷冻消融），化疗栓塞和全身药物治疗。依据实体瘤疗效的评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），肿瘤治疗的目标应该是取得完全缓解（complete response， CR）［3］。不同治疗策略的选择应该是基于循证医学数据和个人临床经验，由多学科团队包括肝病科、肿瘤科、外科、放射科及介入科医师共同完成，以实现肝癌患者最佳的个体化综合治疗。

1 手术治疗

外科手术是治疗原发性肝癌的首选方法，主要包括肝切除术和肝移植术。肝切除术是针对不伴有肝硬化的局限性肝癌的一线治疗手段［4-5］。然而，如果肝硬化患者的肝功能储备尚可，且不适于进行肝移植手术，也可考虑肝切除术。

在欧洲肝脏研究学会制订的欧洲癌症治疗研究组织临床实践指南中，门脉高压是肝切除术的绝对禁忌证［4］。研究表明，不论Child-Pugh分级多少，伴有门脉高压和胆红素升高的患者，5年生存率仅为30%，而不伴有门脉高压和胆红素升高的患者，5年生存率为70%［6］。但另有研究表明，即使是在肝硬化患者中，是否伴有明显的门脉高压并不影响肝切除术后患者的预后［7］。

如果肿瘤体积较大，脉管侵犯和播散的风险则更高。日本的一项研究表明，肿瘤体积＜2 cm是判断术后患者生存率的一个独立指标。在＜2 cm组，患者5年生存率是66%，2～5 cm组是52%，而＞5 cm组则是37%［4］。目前，肝切除术后5年的复发率高达70%［6］。

肝移植术是针对不适于肝切除术以及伴有肝硬化的患者最有效的治疗方法。但也有报道由于选择患者不当，移植术后复发率高，5年生存率低于50%［8］。通常情况下，肝移植术仅适用于早期肝癌患者。目前国际上对于肝癌进行肝移植手术适应证的选择标准应用最广泛的是米兰标准，即，单个肿瘤直径≤5 cm；多发肿瘤个数≤3个且肿瘤最大直径均≤3 cm，无大血管浸润，无区域淋巴结侵犯或远处转移［9］。然而，由于肝源短缺导致患者等待移植的时间过长，以至于部分患者由于肿瘤进展超出米兰标准而无法进行肝移植。当等待时间超过12个月后，有高达25%的患者失去了移植的机会［10］。因此，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease， MELD）评分被用于依据优先等级来公平分配器官。

新辅助治疗例如栓塞化疗以及射频消融（radiofrequency ablation， RFA）等，有助于延缓肿瘤快速进展和转移，使患者维持在米兰标准范围内，以防在等待供肝期间失去移植机会，尤其当等待时间超过6个月以及患者病情恶化时［11］。然而，患者能否从这些治疗中长期获益尚不明确，因为有些研究指出实施这些干预未能改善患者预后［4］。目前在我国由于肝源的短缺以及高昂的费用等因素使得肝移植术的开展严重受限。

外科手术包括肝切除术和肝移植术是治疗原发性肝癌的主要手段，然而，两者的入选标准在不同的临床指南中也不尽相同，这就导致临床医师在选择最合适的治疗方案时比较困难。另外，针对选择肝移植患者的金标准——米兰标准，也存在一定的局限性，从而导致部分潜在患者被排除。加利福尼亚大学提出的标准是单个肿瘤直径＜6.5 cm或肿瘤数目≤3个，且肿瘤最大直径＜4.5 cm，总直径＜8.0 cm。选择以上标准入组的患者与选择米兰标准的患者取得了类似的临床疗效［10］。李志伟等［12］对103例实施肝移植的患者进行随访和回顾性分析，结果发现， 加利福尼亚大学旧金山分校标准扩大了原发性肝癌肝移植的适应证范围，更符合作为选择原发性肝癌肝移植患者的标准。晚期原发性肝癌也不是肝移植的绝对禁忌证，部分原发性晚期肝癌肝移植也可获得长期生存，淋巴结及远处转移是肝移植的绝对禁忌证。但是，尚需更多的研究来明确这个扩展标准的有效性，须要优先建立一个标准化的通用分类系统，以评估肝癌患者的肝功能状态。

2 局部治疗

局部治疗是原发性肝癌最主要的非手术治疗手段，它包括局部消融治疗、放射介入治疗以及局部放射治疗。相对于手术治疗，局部治疗属于一种微创治疗，具有操作简便、并发症少以及重复性强等优点，尤其在小肝癌的治疗方面，甚至可以获得与手术切除相近的远期疗效。

2.1 消融治疗 消融治疗是肿瘤直径≤3 cm的肝癌治疗的一种根治性手段，它可以取得与肝切除术相似的疗效。消融治疗包含热消融（RFA、微波消融、激光消融）、化学消融及冷冻消融，依据肿瘤的大小及位置等来选择合适的消融方案。RFA是目前应用最广泛的消融治疗方法，是不适合外科手术的早期肝癌（巴塞罗那分期0～A期）的最佳治疗方案［13］。RFA相较于肝切除术，在肿瘤体积较大时（3 cm＜直径＜5 cm），肝切除术的疾病无进展生存期和总生存期较长；而对于较小的早期肿瘤（直径＜2 cm），RFA的疗效更佳，尤其是中央型肝癌［14-15］。微波消融与RFA相比在局部疗效、远期获益及并发症发生率等方面均无明显差异。但有文献报道，微波消融在治疗直径为3 ～5 cm 的肝癌时仍具有大部分甚至完全热损毁的疗效。化学消融须要经过反复多次治疗才能取得理想疗效。氩氦刀冷冻治疗具有微创、安全性高、对肝脏功能影响小及重复性强等多种优点，与RFA相比，氩氦刀冷冻治疗在术后并发症发生率、肿瘤复发率及患者生存率等方面都具有一定的优势［16］。当然，对于同时符合局部手术切除和消融治疗指征的早期肝癌患者，条件允许时还应首选手术治疗。

2.2 介入治疗 肝动脉栓塞化疗（transcatheter hepatic arterial chemoembolization， TACE）是不能手术切除的中晚期肝癌患者的首选和最有效的治疗方法。对于肝功能保存完好，无血管浸润和肝外扩散的无症状的肝内多发结节的中期患者（巴塞罗那分期B期），TACE被推荐为一线治疗方案［4］。另外，TACE也可作为肝切除术前辅助治疗，不仅可以缩小肿瘤，利于Ⅱ期手术切除，且可明确病灶数目。有研究表明，TACE的疗效主要在于超选择靶血管的栓塞作用，而非化疗药物的作用。加大化疗药物剂量，会同时增加对肝功能的损伤。因此，确保TACE疗效的关键在于超选择到肿瘤供应血管，阻断肿瘤血供而不影响正常肝组织的血供，从而使得肿瘤组织发生缺血坏死。目前可通过超选择性插管技术，将化疗药及栓塞剂直接注入各肝叶分支动脉，精确阻断肿瘤血供。TACE治疗的时间间隔应根据复查结果而定。进行首次TACE治疗后4～6周，复查肝脏CT或MRI等，如果病灶碘油沉积良好，肿瘤坏死明显且无新发病灶，可暂时不再继续TACE。但是，当患者伴有严重肝肾功能损害，肝外扩散及门静脉阻塞时，则不宜行TACE。

2.3 放射治疗 放射治疗（放疗）是肝癌综合治疗中的一种重要手段，但是由于放疗导致的肝损伤以及肝脏对放射线的耐受剂量较低，因而限制了其临床应用。近年来，随着放疗技术的发展，图像引导放射治疗（image guided radiation therapy，IGRT）作为一种四维的放疗技术，能够对肿瘤组织及正常器官在放疗过程中进行实时监控，随时调整治疗靶区，因而能够有效地提高肝癌的控制率，做到真正意义上的精确治疗。对于不能手术且不宜RFA的患者，IGRT可作为有效的替代治疗手段。Romero等［17］报道使用图像引导下立体定向放疗 8 例原发性肝癌，17例转移性肝癌，结果表明原发性肝癌患者的局部控制率达到 82%，1年、2 年生存率分别为 75% 和 40%。Huang等［18］对56例肝癌患者进行配对比较，以同期不接受立体定向放疗的肝癌患者作为对照组，结果显示立体定向放疗患者的2年存活率为72.6%，而对照组为42.1%（P=0.013）。

肿瘤内植入放射性粒子是近距离治疗的一种方式。将放射性粒子植入肿瘤组织内或受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内，放射性粒子可持续产生低能射线，从而最大程度杀伤肿瘤细胞。Yang等［19］比较了TACE联合血管内碘-125粒子支架和单纯TACE在门静脉癌栓中的治疗效果，结果显示TACE联合血管内碘-125粒子支架组平均和中位生存时间分别为（221.7±16.3）d和（210.0±17.5）d，而单纯TACE组为（155.1±7.9）d和（154.0±11.2）d（P＜0.05）。

经动脉放疗栓塞（transaterial radioembolization，TARE）是一种对肿瘤相关毛细管床发射高剂量辐射而达治疗目的的较新栓塞方法。TARE经肝动脉途径将嵌入可发射β射线的Y- 90微球置入肝癌病灶中，因辐射渗透有限，从而减少了正常肝组织对射线的暴露。TARE作为一种安全有效、极有潜力的治疗原发性和转移性肝癌的疗法，在欧美国家已开始广泛应用。多项研究均表明采用Y-90微球的TARE对中晚期肝癌显示出较好的疗效。如Mazzaferro等［20］报道了应用Y-90微球的TARE的Ⅱ期临床试验结果。患者中位生存期为15个月，肿瘤中位进展时间为11个月。目前，美国的PREMIERE试验（NCT00956930）正在研究放射微球与RFA、TACE或者联合治疗针对不可切除的肝癌的价值。亚太平洋地区的SIRveNIB实验（NCT01135056）正在开展放射微球和索拉非尼头对头比较试验研究。欧洲的SORAMIC实验（NCT01126645）则开展了放射微球联合索拉非尼和单独索拉非尼治疗进展期肝癌的疗效评估，目前结果尚未公布。

3 全身药物治疗

肝癌作为一种恶性程度较高的肿瘤，初期症状不明显，多数患者在就诊时已属中晚期，失去了手术机会，从而要求临床医师要依据患者病情精确选择治疗方案，尤其针对伴有远处转移的晚期肝癌患者。近年来，全身药物治疗方面也已取得了较多的进展，包括系统化疗、靶向治疗等。

3.1 系统化疗 在药物治疗方面，大多数化疗药对原发性肝癌的敏感性较差。系统化疗药物如阿霉素、吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶联合方案，或联合姑息治疗的药物，对于原发性肝癌的有效率＜10%，并且这些药物在伴有肝硬化的患者中耐受性更差。一项Ⅱ期临床试验发现肝癌患者联合使用顺铂、干扰素、阿霉素及氟尿嘧啶有望取得生存获益。一项包含188例肝癌患者的Ⅲ期临床试验，比较了PIAF（顺铂、干扰素、阿霉素及氟尿嘧啶）联合用药与阿霉素单独用药的疗效，结果显示PIAF组的中位生存期与阿霉素组无明显差别（8.67个月和6.83个月），而联合用药组的骨髓毒性则明显升高［21］。

系统化疗起初尚存较多争议，但是随着临床实践经验的积累，含奥沙利铂的 FOLFOX4方案、XELOX 方案、GEMOX方案等系统化疗方案在肝癌中的疗效已逐渐得到证明。我国进行的EACH研究表明，含奥沙利铂的FOLFOX4方案对比阿霉素系统化疗可以延长无进展生存期，提高缓解率及疾病控制率［22］。我国卫生部制定的原发性肝癌诊疗规范，系统化疗已被列入了晚期肝细胞癌的一线治疗。在2013 年 3 月，国家食品药品监督管理总局也批准了FOLFOX4方案系统化疗用于“不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝癌”。2015 年美国国立综合癌症网络指南也把含奥沙利铂的系统化疗作为晚期肝癌治疗的选择之一。

3.2 生物靶向治疗 索拉非尼是一种抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的小分子靶向药物，被认为是多种酪氨酸激酶包括血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、表皮生长因子与胰岛素样生长因子受体的抑制剂，是目前晚期肝癌惟一证实可用于全身治疗的有效药物。最初的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验在患者生存获益方面均得出阳性结果，且安全可靠。索拉非尼相比于安慰剂对照组将中位生存期从7.9个月延长至10.7个月，尤其可以显著延长无进展生存期，但是其客观缓解率却较低［23］。这些研究结果也与在亚洲进行的其他Ⅲ期临床试验结果相符［24］。另外2个试验即Space（索拉非尼对比安慰剂联合TACE治疗中期肝癌）和Storm（索拉非尼对比安慰剂预防肝切除术后或消融术后肝癌患者的复发）未能证明索拉非尼作为辅助治疗联合局部治疗的有效性［25-26］。从目前临床应用的效果看，索拉非尼仅对部分患者有效，因此还需要更多的研究来寻找能预测索拉非尼是否有效的生物标志物［7］。在随后的几年中，针对不同靶点的药物也已在一线和二线治疗中尝试，但是截至目前，没有哪种药物（包括舒尼替尼、布立尼布和厄洛替尼等）被证明优于索拉非尼。欧洲肝病学会和美国肝病学会均推荐肝功能储备尚好的晚期肝癌患者使用索拉非尼。贝伐单抗作为一种血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）抑制剂，在晚期肝癌患者中也表现出一定的疗效，但是目前尚缺乏更可靠的循证学依据［28］。乐伐替尼作为一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板源生长因子受体β在内的一系列调节因子。在日本和韩国进行的Ⅱ期临床试验结果显示，乐伐替尼治疗后超过3/4（36/46例）的患者肿瘤缩小，且平均进展时间为7.5个月，总生存期为18.3个月［29］。目前乐伐替尼正在进行一项全球多中心、与索拉非尼随机对照、一线治疗肝癌的Ⅲ期临床试验。另外，在美国临床肿瘤学会年会上针对PD-1单抗治疗晚期肝癌的一项Ⅱ期临床试验的初步结果显示，患者的无进展生存率可达到19%，同时患者的有效生存期也得到延长，有待进一步研究结果公布。

4 小 结

综上所述，早期肝癌主要以外科手术为主或实行消融治疗，以期达到根治性效果；中期肝癌以TACE治疗为主；晚期肝癌则建议予索拉非尼全身治疗，或联合TACE或系统化疗；终末期患者则以对症支持治疗为主。总之，手术切除仍是当前根治肝癌的首选方法，而对于无法手术切除的中晚期患者，实行多学科个体化综合治疗则成为近年的治疗趋势。由于肿瘤的异质性及个体的差异等原因，如何选择最有效的治疗方案，如何完善肝癌的规范化治疗都将是临床医师须要进一步探索和解决的问题。

［1］ Zhu RX， Seto WK， Lai CL， et al. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region［J］. Gut Liver， 2016，10（3）:332-339.

［2］ Wang FS， Fan JG， Zhang Z， et al. The global burden of liver disease: the major impact of China［J］. Hepatology， 2014，60（6）:2099-2108.

［3］ Lencioni R， Llovet JM. Modified RECIST （mRECIST） assessment for hepatocellular carcinoma［J］. Semin Liver Dis， 2010， 30（1）: 52-60.

［4］ European Association For The Study Of The Liver1， European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASLEORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma［J］. Eur J Cancer， 2012， 48（5）:599-641.

［5］ Jelic S， Sotiropoulos GC. ESMO Guidelines Working Group. Hepatocellular carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis， treatment and follow-up［J］. Ann Oncol， 2010，21（Suppl 5）:v59-v64.

［6］ Dhanasekaran R， Limaye A， Cabrera R. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology， risk factors， diagnosis，and therapeutics［J］. Hepat Med， 2012（4）:19-37.

［7］ Raza A， Sood GK. Hepatocellular carcinoma review: currenttreatment， and evidence-based medicine［J］. World J Gastroenterol， 2014， 20（15）: 4115-4127.

［8］ Santambrogio R， Kluger MD， Costa M， et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh's a cirrhosis: is clinical evidence of portal hypertension a contraindication［J］. HPB （Oxford）， 2013， 15（1）:78-84.

［9］ Tsoulfas G， Kawai T， Elias N. Long-term experience with liver transplantation for hepatocellular carcinomaa［J］. J Gastroenterol， 2011， 46（2）:249-256.

［10］ de Villa V， Lo CM. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in Asia［J］. Oncologist， 2007， 12（11）:1321-1331.

［11］ Bruix J， Sherman M； American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update［J］. Hepatology， 2011，53（3）:1020-1022.

［12］ 李志伟，肖朝辉，王永刚，等. 原发性肝癌肝移植103例临床分析［J］.传染病信息， 2009，22（02）:101-103.

［13］ Kim YS， Rhim H， Lim HK， et al. Intraoperative radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: long-term results in a large series［J］. Ann Surg Oncol， 2008， 15（7）:1862-1870.

［14］ Cucchetti A， Piscaglia F， Cescon M， et al. Cost-effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol， 2013， 59（2）:300-307.

［15］ Kang B， Kim HC， Chung JW， et al. Safety of chemotherapeutic infusion or chemoembolization for hepatocellular carcinoma supplied exclusively by the cystic artery［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2013， 36（5）:1313-1319.

［16］ 沈立杰. 射频消融、氩氦刀冷冻对原发性肝癌治疗效果的对比分析［J］. 医学影像学杂志，2015，25（7）:1216-1220.

［17］ Romero MA， Wunderink W， Hussain SM， et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institiution phaseⅠ～Ⅱ study［J］. Acta Oncol， 2006， 45（7）:831-837.

［18］ Huang WY，Jen YM，Lee MS，et al. Stereotactic body radiation therapy in recurrent hepatocellular carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 84（2）:355-361.

［19］ Yang M，Fang Z，Yan Z，et al.Transarterial chemoembolisation （TACE） combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone: a two-arm，randomised clinical trial［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2014， 140（2）:211-219.

［20］ Mazzaferro V， Sposito C， Bhoori S， et al. Yttrium-9 radioembolization for intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 study［J］. Hepatology， 2013， 57（5）:1826-1837.

［21］ Yeo W， Mok TS， Zee B， et al. A randomized phase Ⅲ study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil （PIAF） combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma［J］. J Natl Cancer Inst， 2005， 97（20）:1532-1538.

［22］ Qin S， Bai Y， Lim HY， et al. Randomized， multicenter， open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（28）:3501-3508. ［23］ Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.［J］. N Engl J Med， 2008， 359（4）: 378-390.

［24］ Cheng AL， Kang YK， Chen Z， et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomised， double-blind， placebo-controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2009， 10（1）: 25-34.

［25］ M Pracht， N Lepareur， J Edeline， et al. Sorafenib or placebo in combination with transarterial chemoembolization （TACE） with doxorubicin-eluting beads （DEBDOX） for intermediate-stage hepatocellular carcinoma （HCC）: Phase Ⅱ， randomized， double-blind SPACE trial［J］. J Clin Oncol， 2012（（suppl 4）:A154-A192.

［26］ Bruix J， Takayama T， Mazzaferro V， et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation （STORM）: a phase 3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（13）:1344-1354.

［27］ Shan J， Shen J， Liu L， et al. Nanog regulates self-renewal of cancer stem cells through the insulin-like factor pathway in human hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology， 2012， 56（3）:1004-1014.

［28］ Sun W， Sohal D， Haller DG， et al. Phase 2 trial of bevacizumab，capecitabine， and oxaliplatin in treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］. Cancer， 2011， 117（14）:3187-3192.

［29］ Gregory A， Masters， LadaKrilovet， et al. Clinical cancer advances 2015: annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology［J］. J Clin Oncol， 2015， 33（7）:786-809.

（2016-05-04收稿 2016-06-03修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 张云辉）

Progress in treatment of primary liver cancer

SHAO Yan， GUAN Jing-zhi*Oncology Department， 309 Hospital of PLA， Beijing 100091， China *Corresponding author， E-mail: jzjz1970@hotmail.com

Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors in our country， with high malignancy， poor prognosis and high mortality. At present， there are many therapeutic methods of primary liver cancer， mainly including surgery and non-surgical treatment. This article provides a brief overview of the current progress in the treatment of primary liver cancer， evidence-based medicine data and individual clinical experience， in hope of giving the best individualized comprehensive therapy scheme to patients.

primary liver cancer； comprehensive treatment； consensus development conferences as topic

［中国图书资料分类号］ R735.7 A

1007-8134（2016）04-0248-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.012

100091 北京，解放军第三○九医院肿瘤科（邵艳、管静芝）

管静芝，E-mail：jzjz1970@hotmail.com