硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病的临床疗效及对硝苯地平缓释片药代动力学的影响研究

彭晓辉

510108广东省广州市第一人民医院



·短篇论著·

硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病的临床疗效及对硝苯地平缓释片药代动力学的影响研究

彭晓辉

510108广东省广州市第一人民医院

【摘要】目的观察硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病的临床疗效，探讨联用贝那普利对硝苯地平缓释片药代动力学的影响。方法选取广州市第一人民医院2012年12月—2014年12月收治的高血压合并慢性肾病患者100例，随机分为研究组及对照组，每组50例。对照组患者单纯服用硝苯地平缓释片，研究组患者在对照组基础上联合盐酸贝那普利片治疗。比较两组患者治疗前后血压、血肌酐水平与24 h尿蛋白定量，药代动力学指标〔达峰时间(tmax)、半衰期(t1/2)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)〕，并观察两组患者不良反应发生情况。结果治疗前两组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均低于对照组(P<0.5)。两组患者tmax、t1/2、AUC、Cmax比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组患者不良反应发生率为10.0%，对照组为8.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论硝苯地平缓释片联合贝那普利对高血压合并慢性肾病患者的降压效果明显，能有效降低血压及24 h尿蛋白定量，保护肾功能，且联用贝那普利对硝苯地平缓释片药代动力学无明显影响。

【关键词】高血压；肾病；硝苯地平；贝那普利；药代动力学

彭晓辉.硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病的临床疗效及对硝苯地平缓释片药代动力学的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(1)：70-72.[www.syxnf.net]

Peng XH.Clinical effect of extended release nifedipine tablets combined with benazepril in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease and the impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：70-72.

慢性肾病的早期临床症状为蛋白尿，病因复杂且病程较长。一般认为高血压并持续性肾功能减退患者临床预后较差，因此，有效控制血压并降低蛋白尿含量能延缓慢性肾病的进展，从而改善患者的生活质量[1]。硝苯地平是临床常用的高血压治疗药物，作为第一代钙离子拮抗剂，其具有起效快、作用明显、血药浓度峰/谷比值高等特点[2]。贝那普利能有效降低肾小球对大分子蛋白的通透性，从而延缓肾小球硬化。本研究旨在观察硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病患者的临床疗效，并探讨联用贝那普利对硝苯地平缓释片药代动力学的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥90 mm Hg；(2)存在高血压家族史；(3)24 h尿蛋白定量≥0.1 g/L；(4)血肌酐水平：女性≥110 μmol/L，男性≥130 μmol/L；(5)能够配合随访与调查。排除标准：(1)对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)过敏者；(2)恶性高血压患者；(3)在进入本研究前无法停用降压药物者；(4)肝功能异常者。

1.2一般资料选取广州市第一人民医院2012年12月—2014年12月收治的高血压合并慢性肾病患者100例，均符合第8版《内科学》中高血压及慢性肾病的诊断标准[3]。将所有患者随机分为研究组及对照组，每组50例。研究组中男32例，女18例；年龄35~65岁，平均年龄(50.0±15.0)岁。对照组中男31例，女19例；年龄34~64岁，平均年龄(50.1±15.1)岁。两组患者性别(χ2=2.54)、年龄(t=1.39)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经广州市第一人民医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.3给药方法对照组患者单纯服用硝苯地平缓释片(石药集团中诺药业有限公司生产，国药准字H13021315)30 mg/次，1次/d；研究组患者在对照组基础上联合盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20030514)治疗，10~20 mg/次，1次/d。两组患者均治疗6个月。

1.4药代动力学检测方法

1.4.1药代动力学检测试剂与仪器试剂：乙酸乙酯(上海谱振生物科技有限公司)、异丙醇(美国Fisher公司)、冰醋酸(美国Fisher公司)、甲酸(常州市弘裕化工有限公司)为色谱纯，碳酸钠(常州市弘裕化工有限公司)、盐酸(南京东方之珠工贸有限公司)为分析纯。仪器：Agilent1100高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)、色谱柱(美国安捷伦公司)，API4000串联质谱仪(美国应用生物系统公司)。

1.4.2药代动力学检测流程于所有患者服药后1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取静脉血约5 ml，血液样本放置于含肝素的离心管中，常规离心后放入-70 ℃冰箱中保存。(1)预处理：正式开始试验时，于每份血浆样本中提取0.2 ml加入1 mol/L 碳酸钠(Na2CO3) 溶液100 ml，充分混匀后加入乙酸乙酯2 ml，放入涡旋振荡器中混合5 min， 4 000 r/min离心10 min。提取上层有机相放入氮吹机中吹干，残留物使用流动相0.2 ml混匀，进样时取10 μl。(2)色谱与质谱条件：色谱条件的流动相为甲醇-冰醋酸-水(70∶1∶30)，流动相流速为0.2 ml/min，色谱柱为常规ODS柱(50 cm×2 mm，5 μm)，柱温为25 ℃。质谱条件：离子源为ESI，离子喷雾电压为5 000 V，气帘气体压力为30 μnit，离子源气压力为30 μnit，碰撞气压力为5 μnit，检测方式为正离子，定量分析离子硝苯地平缓释片为345.1/122.0、贝那普利为439.3/391.3。(3)线性考察：以硝苯地平缓释片标准品作标准曲线图，取0.2 ml血浆样品共8份，分别配置为含有硝苯地平缓释片浓度为0.02、0.04、0.08、0.20、0.40、0.80、2.00、4.00 μg/L的血浆样本，操作过程严格按照血浆样品预处理方法进行，采用内标法进行线性回归分析。测定血浆样本中硝苯地平缓释片线性范围为0.04~4.00 μg/L，最低定量浓度为0.04 μg/L。线性回归方程为：y=0.148x-0.003 55(r=0.999 8)。(4)精密度与准确性：取硝苯地平缓释片标准品样本，样本可分为高、中、低3个浓度，每个浓度共6份，由3名试验人员连续3 d进行测定，计算日间相对标准偏差(RSD)与日内RSD作为精密度的参考标准，回收率作为准确性的参考标准，回收率=测得药品的含量/加入空白样品中药品的含量×100%。对精密度与准确性进行分析可得，硝苯地平缓释片的日间RSD<10%，日内RSD<10%，回收率为97.0%~102.0%。(5)稳定性:将上述18份硝苯地平缓释片样本于室温下放置24 h，得出硝苯地平缓释片的回收率为97.0%~100.0%，说明硝苯地平缓释片的血浆样本具有稳定性，能够满足此次试验要求。

1.5观察指标比较两组患者治疗前后血压、血肌酐水平与24 h尿蛋白定量，药代动力学指标〔达峰时间(tmax)、半衰期(t1/2)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)〕，并观察两组患者不良反应发生情况。参考范围：收缩压90~140 mm Hg，舒张压60~90 mm Hg，血肌酐44~133 μmol/L，24 h尿蛋白定量<0.1 g/L。

2结果

2.1两组患者治疗前后血压、血肌酐水平及24h尿蛋白定量比较治疗前两组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平、24h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平及24h尿蛋白定量均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.5，见表1)。

2.2两组患者药代动力学指标比较两组患者tmax、t1/2、AUC、Cmax比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3两组患者不良反应发生率比较研究组4例患者出现持续咳嗽、1例患者出现一过性肝功能损伤，不良反应发生率为10.0%；对照组2例患者出现持续咳嗽，2例患者出现一过性肝功能损伤，不良反应发生率为8.0%；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=4.29，P>0.05)。所有患者出现的不良反应经针对性处理后均消失，未发生严重不良反应。

表1　两组患者治疗前后血压、血肌酐及24 h尿蛋白定量比较±s)

表2　两组患者药代动力学指标比较±s)

注：tmax=达峰时间，t1/2=半衰期，AUC=药物浓度-时间曲线下面积，Cmax=最大血药浓度

3讨论

高血压及慢性肾病均属于临床常见病，随着社会经济水平的不断发展，各类不良生活习惯层出不穷，导致高血压及慢性肾病的发病率呈逐年上升趋势。在降压药物中，ACEI是保护肾脏最有效的药物。ACEI主要通过降低肾小球毛细血管的高灌注而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化和肾小管间质纤维化，从而保护肾脏。而贝那普利是应用较为广泛的ACEI，其具有降压效果明显、不良反应较小等优点[4-6]。硝苯地平作为第一代钙拮抗剂，自20世纪80年代以来即被应用于高血压患者的治疗[7-8]。而硝苯地平缓释片较传统硝苯地平具有服药次数少，血药浓度维持时间长，药物t1/2短等优点。本研究观察了硝苯地平缓释片联合贝那普利治疗高血压合并慢性肾病患者的临床疗效及其对硝苯地平缓释片药代动力学的影响，旨在为高血压合并慢性肾病患者的治疗提供参考。

本研究结果显示，治疗前两组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量间无差异，治疗后研究组患者收缩压、舒张压、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均低于对照组；表明硝苯地平缓释片联合贝那普利能有效降低高血压合并慢性肾病患者的血压，从而改善患者的临床症状，且能有效降低血肌酐水平及24 h尿蛋白定量，减轻肾脏代谢压力，从而保护肾脏。本研究结果显示，两组患者tmax、t1/2、AUC、Cmax间无差异；表明硝苯地平缓释片联合贝那普利在高血压合并慢性肾病患者体内的吸收速度、吸收程度与单独使用硝苯地平缓释片基本一致，不会影响两种药物的正常吸收、分布及代谢[9-10]。两组患者不良反应发生率间无差异，且主要不良反应为持续咳嗽和一过性肝功能损伤，临床症状均较轻，经简单处理后即消失；由此可见，贝那普利联合硝苯地平缓释片治疗高血压合并慢性肾病患者的不良反应轻微，安全性高，与相关研究一致[11]。但本研究样本量较小，因此有待进一步研究证实。

综上所述，硝苯地平缓释片联合贝那普利对高血压合并慢性肾病患者的降压效果明显，能有效降低血压及24 h尿蛋白定量，保护肾功能，且联用贝那普利对硝苯地平缓释片药代动力学无明显影响，值得临床推广。

参考文献

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(本文编辑：毛亚敏)

Clinical Effect of Extended Release Nifedipine Tablets Combined With Benazepril in Treating Hypertension Patients Complicated With Chronic Kidney Disease and the Impact on Pharmacokinetics of Extended Release Nifedipine Tablets

PENGXiao-hui.

TheFirstPeople′sHospitalofGuangzhou，Guangzhou510108，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effect of extended release nifedipine tablets combined with benazepril in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease，to investigate the impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets.MethodsA total of 100 hypertension patients complicated with chronic kidney disease were selected in the First People′s Hospital of Guangzhou from December 2012 to December 2014，and they were randomly divided into control group and study group，each of 50 cases.Patients of control group received extended release nifedipine tablets，while patients of study group received extended release nifedipine tablets combined with benazepril.Blood pressure，serum creatinine level，24-hour urinary protein excretion before and after treatment,and pharmacokinetic index〔including time to peak(tmax)，half-life period(t1/2)，area under the curve for drug concentration-time curve(AUC)and maximum plasma concentration(Cmax)〕 were compared between the two groups，and the incidence of adverse reactions was observed.ResultsNo statistically significant differences of SBP，SDP，serum creatinine level or 24-hour urinary protein excretion was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while SBP，SDP，serum creatinine level and 24-hour urinary protein excretion of study group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.5).No statistically significant differences of tmax，t1/2，AUC or Cmaxwas found between the two groups(P>0.05).The incidence of adverse reactions of study group was 10.0%，that of control group was 8.0%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).ConclusionExtended release nifedipine tablets combined with benazepril has certain clinical effect in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease，can effectively reduce the blood pressure and 24-hour urinary protein excretion，protect the renal function，and combination of benazepril has no obvious impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets.

【Key words】Hypertension；Nephrosis；Nifedipine；Benazepril；Pharmacokinetics

(收稿日期：2015-09-29；修回日期：2016-01-08)

【中图分类号】R 544.1 R 256.59

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.020