治疗前刺激性甲状腺球蛋白>10 ng/ml的非远处转移性分化型甲状腺癌 131I治疗后的临床转归

侯　敏，赵　腾，杨　雪，李　娇，李　慧，林岩松

1中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院核医学科，北京 100730　2青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 266003



·论著·

治疗前刺激性甲状腺球蛋白>10 ng/ml的非远处转移性分化型甲状腺癌131I治疗后的临床转归

侯敏1，赵腾2，杨雪2，李娇2，李慧1，林岩松1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京 1007302青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 266003

摘要：目的探讨131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白(ps-Tg)>10 ng/ml的非远处转移性(M0)分化型甲状腺癌(DTC)131I的治疗反应及其影响因素。方法2007年3月至2014年8月在北京协和医院拟行131I治疗的ps-Tg>10 ng/ml的非远处转移DTC患者157例，根据临床转归分为治疗反应满意(ER，n=49)、可接受(AR，n=36)和欠佳(IR，n=72)3组，比较3组的临床特征和ps-Tg水平，比较IR与非IR组的ps-Tg水平，采用ROC曲线及最佳诊断界值点评估ps-Tg对IR的预测价值。结果3组在性别(χ2=6.82，P=0.033)、甲状腺腺外侵犯(H=31.380，P<0.001)、颈部淋巴结转移(H=14.375，P=0.001)和ps-Tg水平(H=35.142，P<0.001)方面差异有统计学意义。IR组的ps-Tg水平明显高于非IR组(U=1384.5，P<0.001)，ER组与AR组间差异无统计学意义(U=771.5，P=0.326)。此类患者诊断IR的ps-Tg界值点为28.3 ng/ml(灵敏度57.5%，特异性87.1%)，ROC曲线下面积(AUC=0.774，95%CI：0.701～0.847)。结论ps-Tg>10 ng/ml的非远处转移DTC患者中近半数经131I治疗表现为IR。ps-Tg>28.3 ng/ml可作为提示不良预后的界值点。

关键词：分化型甲状腺癌；甲状腺球蛋白；131I治疗

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：83-87

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率近年逐年上升[1]，其中约90%为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)。甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC术后经131I治疗后长期随访的重要指标[2- 7]。131I治疗前刺激性Tg(preablative stimulated Tg，ps-Tg)由于受残余甲状腺的影响，其在病情评估方面的意义尚待探讨[8]。Webb等[9]对3947例DTC患者的Meta分析结果显示，ps-Tg<10 ng/ml预测清甲成功的特异性和灵敏度最佳。然而，对于ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者，国内外目前尚无相关研究探讨ps-Tg与其疗效关系。本研究评估了ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者131I治疗后6～24个月的治疗反应及影响因素，以期为临床预测疾病的疗效提供循证依据。

对象和方法

对象及分组2007年3月至2014年8月就诊于北京协和医院拟行131I治疗且ps-Tg>10 ng/ml的非远处转移性DTC患者157例，其中，男54例，女103例，平均年龄(44.3±12.8)岁(18～77岁)。所有患者均接受双侧甲状腺全切或次全切除手术，术后行131I治疗及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗，首次131I治疗后规律随访，中位随访时间43个月(25～81个月)。根据Tuttle等[10]关于治疗反应的相关研究及中国甲状腺结节和DTC诊治指南[11]，将患者对131I初始治疗后6～24个月的临床转归分为治疗反应满意(excellent response，ER)(n=49)、可接受(acceptable response，AR)(n=36)和欠佳(incomplete response，IR)(n=72)3组。

方法所有患者131I治疗前准备均参照ATA指南[11]，并据此对其进行TNM分期及复发危险分层以确定治疗剂量，成功清甲。为排除患者血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)对Tg造成干扰，TgAb测量值高于参考值范围上限(>115 U/ml)或未监测相应TgAb水平者未纳入本研究。Tg和TgAb的测定采用电化学发光免疫分析法(美国罗氏公司，E170)，检测范围分别为0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

标准和定义

ER：符合以下所有标准：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)颈部超声提示无病变；(3)断层及其他影像学检查提示无病变征象。

AR：符合以下1种：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml ≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)颈部超声提示存在非特异性改变或提示>1 cm的稳定淋巴结；(3)断层及其他影像学检查提示不完全正常的非特异性改变。

IR：符合以下1种：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持续性增高；(3)断层及其他影像学检查提示病灶持续存在或新病灶。

远处转移的排除标准：(1)病理确诊的远处转移病灶；(2)无污染或生理性摄碘的131I全身显像(131I whole body scan，131I-WBS)中有局部或弥漫性摄取，伴或不伴影像学(胸部CT、X线检查、磁共振成像、全身骨显像、PET/CT检查)阳性指征，伴或不伴血清Tg水平升高；(3)131I-WBS显像阴性，但全身骨显像或PET/CT有阳性指征，伴血清Tg水平升高；(4)功能性成像阴性，但血清Tg水平升高且胸部CT提示存在组织结构病变。

统计学处理采用SPSS 22.0统计软件，采用单因素方差分析、χ2检验和Kruskal-Wallis秩和检验分别比较3组患者的年龄、性别、颈部局部淋巴结转移、肿瘤腺外侵犯、术后病理分期、ps-Tg水平等特征差异；采用多因素Logistic回归分析比较前述因素对治疗反应的影响；采用Mann-Whitney秩和检验分析IR组与非IR组(包括AR组及ER组)间ps-Tg水平差异，并建立ps-Tg与IR关系的ROC曲线，获得最佳界值点，分析ps-Tg水平在预测131I初始治疗反应方面的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值(positive predictive value，PPV)和阴性预测值(negative predictive value，NPV)；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况单因素方差分析结果显示，3组患者在性别(χ2=6.82，P=0.033)、甲状腺腺外侵犯(H=31.380，P<0.001)、颈部淋巴结转移(H=14.375，P=0.001)和ps-Tg水平(H=35.142，P<0.001)方面差异有统计学意义,在年龄(F=0.756，P=0.864)和术后病理分期(H=3.940，P=0.116)方面差异无统计学意义(表1)。多因素Logistic回归分析结果显示，性别(OR：1.184，95%CI：0.396～3.536，P=0.763)、颈部淋巴结转移(OR：0.837，95%CI：0.207～3.389，P=0.803)、甲状腺腺外侵犯(OR：1.218，95%CI：0.377～3.620，P=0.996)与患者的治疗反应无关，ps-Tg水平与3组患者治疗反应密切相关(OR：2.237，95%CI：1.813～3.798，P=0.003)。

ps-Tg水平对治疗反应ER、AR和IR的预测作用IR组中位ps-Tg水平为33.1 ng/ml(17.4～59.1 ng/ml)，明显高于ER组的15.1 ng/ml(U=1523.0，P=0.006)和AR组的16.1 ng/ml(U=597.5，P<0.001)，ER和AR组间差异无统计学意义(U=771.5，P=0.326)。将AR和ER合并为非IR组，其中位ps-Tg水平为15.7 ng/ml(11.8～22.5 ng/ml)，与IR组差异有统计学意义(U=1384.5，P<0.001)。建立ps-Tg水平与治疗反应IR关系的ROC曲线(图1)，其曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.774(95%CI：0.701～0.847)。根据ROC所得结果，当ps-Tg以28.3 ng/ml为界值预测不良预后时，约登指数最大(0.446)，对应的灵敏度、特异性分别为57.5%和87.1%。本研究纳入的157例患者中，真阳性42例，假阳性10例，真阴性74例，假阴性41例。该值对治疗反应IR预测的准确性为73.88%(116/157)，阳性预测值80.77%(42/52)，阴性预测值64.35%(74/115)。进一步亚组分析结果显示，当ps-Tg>28.3 ng/ml时，78.85%的患者治疗反应呈IR(图2)。

表 1　临床病理特征与131I治疗反应的单因素分析比较

ER:满意;AR:可接受;IR:欠佳;ps-Tg：治疗前刺激性甲状腺球蛋白

ER:excellent response;AR:acceptable response;IR:incomplete response;ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

ps-Tg：治疗前刺激性甲状腺球蛋白

ps-Tg：preablation stimulated thyroglobulin

图1ps-Tg>10 ng/ml的分化型甲状腺癌患者(M0)131I治疗前ps-Tg的ROC曲线

Fig1The ROC curve of ps-Tg levels in differentiated thyroid cancer patients (ps-Tg>10 ng/ml，M0)

ER：满意；AR：可接受；IR：欠佳

ER：excellent response；AR：acceptable response；IR：incomplete response

图2ps-Tg界值点为28.3 ng/ml时3种治疗反应的人群分布情况

Fig2Distribution of three responses among patients at the boundary value of 28.3 ng/ml

讨论

Tg是甲状腺滤泡上皮细胞产生的特异性蛋白。DTC来源于甲状腺滤泡细胞，Tg分泌活跃。不伴有局部及远处转移的DTC患者在经甲状腺全切或次全切术、并经131I治疗清甲后，其血清Tg的变化情况是随访过程中监测患者是否存在肿瘤残留或复发的重要手段[12]。在随访过程中，若Tg水平较高或呈上升趋势，应警惕肿瘤残留或复发。ps-Tg指术后未服或停服甲状腺激素后TSH升高至>30 μU/ml状态下的血清Tg水平，其对于DTC患者术后清甲治疗后病情的监测具有较高敏感性和特异性[13]。但是，由于绝大多数DTC患者术后仍存在残余甲状腺组织，多数研究者认为首次131I治疗前的ps-Tg水平易受残余甲状腺影响，在发现DTC残留或复发方面敏感性和特异性均不高[14- 15]，在病情评估方面的意义仍不明确。近期有研究发现，ps-Tg<10 ng/ml的人群清甲成功几率更大，预后更佳[9，16]。然而，对于ps-Tg>10 ng/ml的无远处转移的DTC患者，国内外目前尚无相关研究探讨ps-Tg与治疗疗效关系。

本研究选取ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者为研究对象，在初次131I治疗后6～24个月规律随访。结果显示，ps-Tg>10 ng/ml的M0患者中，近半数(45.86%)为IR。ER、AR和IR 3组在性别、甲状腺腺外侵犯、局部淋巴结转移差异显著，说明上述因素为出现IR的危险因素；其中IR组ps-Tg水平显著高于ER组和AR组，而ER组与AR组无差异。进一步多因素分析结果显示，ps-Tg仍是与治疗疗效密切相关的危险因素。由此说明，ps-Tg水平有助于预测3种治疗反应；此外，对ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者，其出现不良预后的可能性大。

本研究结果还显示，IR组和非IR组的ps-Tg水平差异有统计学意义，且ROC AUC为0.774，表明ps-Tg对预测IR有较高的准确性。本研究还得出DTC患者(ps-Tg>10 ng/ml，M0)诊断IR的界值点为28.3 ng/ml，该值的准确性、阳性预测值和特异性均较好。

本研究进一步亚组分析结果显示，在ps-Tg>28.3 ng/ml的患者中，78.85%在初始131I治疗后6～24个月内出现IR，提示这部分患者在术后及131I治疗后疗效不佳。因此，对于此部分患者(ps-Tg>28.3 ng/ml，M0)，在术后应考虑采取积极治疗措施，考虑在清甲治疗的同时兼顾清灶治疗；在接受131I治疗后，应密切规律随访，严密监测病情转归，一旦出现提示不良预后的指标，早期发现，及时跟进治疗，以优化患者的治疗方案。

综上，本研究结果显示，对于刺激性Tg>10 ng/ml的非远处转移性DTC患者，ps-Tg可作为独立有效的预测指标，尤其是高水平ps-Tg对预测不良预后具有重要意义。其中，针对ps-Tg>28.3 ng/ml的患者，更应采取积极的131I治疗措施，并跟进规律紧密的随访，及时干预，以降低肿瘤相关复发、死亡率，改善预后。

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Response to131I Therapy in Non-metastatic Differentiated Thyroid CancerPatients with Preablative Stimulated Thyroglobulin above 10 ng/ml

HOU Min1，ZHAO Teng2，YANG Xue2，LI Jiao2，LI Hui1，LIN Yan-song1

1Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the response of131I therapy and to explore the influencing factors in non-metastatic differentiated thyroid cancer(DTC) patients with preablative stimulated thyroglobulin (ps-Tg) above 10 ng/ml.MethodsThe study included 157 DTC patients who had undergone total or near total thyroidectomy and subsequent131I therapy with ps-Tg>10 ng/ml，and they were divided into 3 groups as excellent response(ER,49 cases),acceptable response (AR,36 cases),and incomplete response(IR,72 cases) according to the response to131I therapy. We compared the clinicopathologic features and ps-Tg levels among 3 groups，as well as ps-Tg levels between IR and non-IR groups. The ROC curve was employed to evaluate the predictive value of ps-Tg levels in131I therapy responses. ResultsThe three groups showed significant difference in ps-Tg levels(H=35.142，P<0.001)，gender(χ2=6.82，P=0.033)，extrathyroid invasion(H=31.380，P<0.001)，and lymph metastases(H=14.375，P=0.001). The ps-Tg level in IR is higher than that in non-IR(U=1384.5，P<0.001)，while it was not significantly different between ER and AR(U=771.5，P=0.326).The diagnostic critical point(DCP) of ps-Tg to differentiate IR and non-IR was 28.3 ng/ml(sensitivity 57.5%，specificity 87.1%)，with a corresponding area under the ROC curve(AUC) of 0.774 (95%CI：0.701- 0.847). ConclusionsNear-half(45.86%) non-metastatic DTC patients with ps-Tg above 10 ng/ml are more susceptible to IR. The level of ps-Tg>28.3 ng/ml may be a useful and sensitive diagnostic marker for predicting incomplete response.

Key words：differentiated thyroid cancer；thyroglobulin；131I therapy

(收稿日期：2015- 02- 11)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.015

中图分类号:R445.2

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0083- 05

通信作者：林岩松电话：010- 69155610，电子邮件：linys@pumch.cn

基金项目:国家自然科学基金(30970850)和卫生部行业科研专项项目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30970850)and the Ministry of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)