经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体生长激素腺瘤糖耐量状态的影响

李一琳，张　硕，郭晓鹏，高　路，连　伟，王任直，幸　兵

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院神经外科，北京 100730



·论著·

经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体生长激素腺瘤糖耐量状态的影响

李一琳，张硕，郭晓鹏，高路，连伟，王任直，幸兵

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科，北京 100730

摘要：目的探讨经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体生长激素(GH)腺瘤糖耐量状态的影响。方法回顾性分析2013年在北京协和医院神经外科就诊的105例垂体GH腺瘤的临床资料，比较手术前后患者的糖耐量状态、GH和胰岛素样生长因子- 1(IGF- 1)水平，评估手术对不同糖耐量状态的疗效。结果105例患者中，47例(44.8%)术前为正常血糖(NGT)，26例(24.8%)为糖尿病前期(ECMDs)，32例(30.5%)为糖尿病(DM)。除NGT组外，ECMDs和DM组的术后空腹血糖(P=0.006，P=0.017)和餐后血糖(P=0.000，P=0.000)都得到明显改善；NGT组、ECMDs组和DM组患者的术后随机GH水平(P=0.001，P=0.004，P=0.001)、GH谷值(P=0.000，P=0.001，P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005，P=0.000，P=0.000)均较术前均显著下降；DM组的空腹血糖(P=0.029，P=0.000)、餐后血糖(P=0.003，P=0.000)及血清IGF- 1水平下降幅度(P=0.048，P=0.000)均明显大于ECMDs组和NGT组。结论经蝶垂体腺瘤切除术可明显改善垂体GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1水平，且手术对术前明确DM者的糖耐量状态及IGF- 1水平改善较ECMDs更显著。

关键词：垂体生长激素腺瘤；胰岛素样生长因子- 1；糖耐量；经蝶手术

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：73-77

垂体生长激素(growth hormone，GH)腺瘤患者因长期过度分泌GH和胰岛素样生长因子- 1(insulin-like growth factor- 1，IGF- 1)，常引起一系列内分泌代谢紊乱症状。其中，糖尿病是垂体生长激素腺瘤最常见的并发症之一，可累及多系统脏器，研究显示合并糖尿病患者的病死率较单纯者高2.5倍[1]。经蝶入路垂体腺瘤切除手术是治疗垂体GH腺瘤的主要方法，可迅速降低患者的GH水平并改善其代谢状态[2]，但以往研究多集中在患者整体手术疗效及术后随访，未见探讨不同糖耐量状态患者的手术疗效[3]。本研究回顾性分了105例垂体GH腺瘤患者的临床资料，比较了患者手术前后的糖耐量状态、GH及IGF- 1的水平，探讨了经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体GH腺瘤患者糖耐量状态的影响。

资料和方法

资料来源2013年在北京协和医院神经外科确诊的、临床资料完整的垂体GH腺瘤患者，入选标准：(1)有典型的垂体GH腺瘤临床表现；(2)符合内分泌学诊断标准：空腹GH≥2.5 ng/ml或GH葡萄糖抑制试验GH谷值≥1 ng/ml[4]；(3)垂体增强MRI明确垂体腺瘤；(4)病理为垂体GH型腺瘤。排除标准：接受过药物、放疗等其他治疗方式。共入组105例患者，其中，男38例(36.2%)，女67例(63.8%)，平均年龄(39.8±12.6)岁(13～71岁)，平均病程(77.2±65.6)个月(1～360个月)；平均身体质量指数(body mass index，BMI)(26.24±3.99)kg/m2(18.99～38.95 kg/m2)。高血压28例(26.7%)，高脂血症11例(10.5%)。105例患者均采取经单鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术，选取术后第1次随诊时的临床资料，距离手术时间平均为(123.6±75.0)d(30～390 d)。

方法采用世界卫生组织1999年的诊断标准，糖耐量状态分为正常血糖(normal glucose tolerance，NGT)、糖尿病前期(early carbohydrate metabolism disorders，ECMDs)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)3种[5]，其中，ECMDs包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和/或糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)。空腹血糖及餐后血糖分别通过口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)于0和120 min取血测定。术后糖耐量状态由ECMDs变为NGT和DM变为ECMDs或NGT定义为好转，由NGT变为ECMDs或DM和ECMDs变为DM定义为恶化。

于早5点在空腹状态下行OGTT试验，试验开始后0、30、60、120、180 min分别抽取血样测定GH水平。于早8点抽取空腹或随机血样测定GH水平。垂体GH腺瘤生化治愈标准：(1)空腹或随机血清GH水平<2.5 ng/ml；(2)口服75 g葡萄糖行OGTT试验，血清GH谷值<1.0 ng/ml；(3)血清IGF- 1水平低于与性别和年龄相匹配的正常范围上限(参考北京协和医院检验科不同年龄血清IGF- 1正常范围)[4，6]。

统计学处理采用SPSS 20.0统计软件，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，计数资料以n表示；方差齐的计量资料组间比较采用独立样本t检验，多组间变量均值比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采χ2检验；组间多因素相关分析采用多元有序Logistic回归分析；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况所有患者术前平均空腹血糖为(6.23±2.03)mmol/L，平均餐后血糖为(9.13±4.52)mmol/L，平均随机GH水平为(27.76±43.79)ng/ml，平均OGTT试验GH谷值为(21.11±37.23)ng/ml，平均IGF- 1水平为(817.53±338.44)ng/ml。105例患者中，47例(44.8%)为NGT，26例(24.8%)为ECMDs，32例(30.5%)为DM，3组患者在术前随机GH水平(P=0.154)、GH谷值(P=0.110)和IGF- 1水平(P=0.197)方面差异均无统计学意义(表1)。

术后血糖水平变化情况105例患者中，手术后73例(69.5%)为NGT，13例(12.4%)为ECMDs，19例(18.1%)为DM，共有32例(30.5%)患者糖耐量异常，所占比例较术前显著降低(P=0.000)。原ECMDs组26例患者中，6例维持原糖耐量状态，2例恶化，18例好转，好转率为69.2%；原DM组32例患者中，17例维持原糖耐量状态，0例恶化，15例好转，好转率为46.9%；两组相比差异无统计学意义(P=0.087)。除NGT组外，ECMDs和DM组术后空腹血糖(P=0.006，P=0.017)和餐后血糖(P=0.000，P=0.000)都得到明显改善，3组间的空腹血糖(P=0.002)和餐后血糖下降幅度(P=0.000)差异有统计学意义(表1)，其中，DM组的空腹血糖(P=0.029，P=0.000)和餐后血糖下降幅度(P=0.003，P=0.000)明显大于ECMDs组和NGT组。

术后GH和IGF- 1水平变化情况所有患者的术后平均随机GH水平为(4.90±7.54)ng/ml，平均OGTT试验GH谷值为(3.16±5.45)ng/ml，平均IGF- 1水平为(483.79±295.74)ng/ml，均较术前显著降低(P均=0.000)。

NGT组、ECMDs组和DM组患者的术后随机GH水平(P=0.001，P=0.004，P=0.001)、GH谷值(P=0.000，P=0.001，P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005，P=0.000，P=0.000)均较术前均显著下降(表1)。NGT组术后IGF- 1水平明显高于ECMDs组(P=0.015)和DM组(P=0.011)，ECMDs组与DM组间差异无统计学意义(P=0.992)。NGT组、ECMDs组和DM组患者手术前后IGF- 1的变化幅度分别为(-200.46±266.73)、(-357.45±270.56)和(-520.80±301.55)ng/ml，DM组明显大于ECMDs组(P=0.048)和NGT组(P=0.000)，ECMDs组(P=0.037)明显大于NGT组。

105例患者中，术后57例(57.3%)GH<2.5 ng/ml，59例(56.2%)葡萄糖抑制试验GH谷值<1.0 ng/ml，34例(32.4%)年龄调整后IGF- 1水平正常；3组间的治愈率水平差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

以NGT、ECMDs及DM分组作为有序等级因变量，将空腹血糖及餐后血糖下降幅度、上述GH及IGF- 1的各参数作为自变量，进行多元有序Logistic回归分析，结果显示，各自变量中餐后血糖(B=0.335，P=0.001，OR=1.398，95%CI：1.146～1.704)及IGF- 1下降幅度(B=0.003，P=0.027，OR=1.003，95%CI：1.000～1.005)为术前血糖状态的主要相关因素。

讨论

垂体GH腺瘤患者血液中过高的GH和IGF- 1水平对糖代谢的影响尤为明显。糖代谢异常在此类患者中的发生率远高于常人，研究显示，19%～56%的垂体GH腺瘤患者合并有糖尿病，16%～46%合并糖耐量受损[7]。本组资料显示，30.5%的垂体GH腺瘤患者合并糖尿病，24.8%的垂体GH腺瘤患者合并糖尿病前期。

垂体GH腺瘤患者的糖代谢异常具有复杂的机制。目前认为，血清中的高GH水平会增加肝脏的糖异生及糖原分解，并常合并外周肌肉的异常糖摄取和无氧糖代谢，从而引起肝脏及外周的胰岛素抵抗[7- 8]。而IGF- 1则被认为具有减少机体胰岛素抵抗和降低血糖水平的作用。IGF- 1可以通过脂肪组织、肌肉及肝脏细胞表面的胰岛素/IGF- 1杂合受体表现出类胰岛素作用，同时，IGF- 1依赖的胃抑素(gastric inhibitory polypeptide，GIP)的分泌可刺激胰岛素的分泌[9]。虽然IGF- 1可以减少肝脏的糖异生，增加外周葡萄糖摄取利用，高水平的IGF- 1仍不能抵消GH对糖代谢的影响[7]。有研究报道，血浆中GH及IGF- 1的水平与垂体GH腺瘤患者的胰岛素抵抗状态显著相关[10]，但本组资料显示术前GH及IGF- 1水平与糖耐量状态并无显著联系。

为纠正患者的代谢状态，手术切除垂体GH腺瘤已为临床广泛采用。通过对比患者手术前后临床资料，本研究证实经蝶手术可有效改善患者糖耐量状态以及纠正GH和IGF- 1的高分泌状态，治愈率可达国际大部分中心平均水准(40%～70%)[11]。本研究分析了术前糖耐量状态和手术疗效的关系，结果发现DM组的空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度明显高于ECMDs及NGT组，表明术前合并DM的垂体GH腺瘤患者糖代谢状态更容易改善，在手术中获益更明显，推测其原因可能为DM患者的高胰岛素水平可增加IGF- 1受体的敏感性[12]，当原发高GH水平所致糖代谢紊乱减轻或消除后，此类患者对于IGF- 1的反应性可能更好。

对于GH与糖代谢的关系，Couture等[7]分析了兰瑞肽(Lanreotide)对于不同糖耐量状态肢端肥大症患者的疗效，认为GH下降幅度与患者糖代谢改善相关。在本研究中，随机GH及谷值GH水平与患者的糖耐量状态无显著的关系，而血清IGF- 1水平下降幅度与糖耐量有关，暗示着与GH相比，IGF- 1与垂体GH腺瘤患者糖耐量异常的联系更加紧密，较好地控制血清中的IGF- 1水平有助于患者糖代谢的改善。此结论与Niculescu 等[13]研究结果一致，其可能的原因是肢端肥大症患者血清IGF- 1水平比血清GH水平更加准确地反映24 h中GH的实际分泌情况。同时，垂体GH腺瘤会增加胰岛素抵抗，引起血胰岛素水平增加，而IGF受体与胰岛素受体约有80%的氨基端同源性，胰岛素可结合并激活IGF- 1受体，减少肝脏合成IGF结合蛋白(IGF-binding proteins,IGFBPs)，使循环游离的IGF- 1升高[11]。因此，手术除了消除原发导致IGF- 1增加的病灶，随着糖代谢状态改善，IGF- 1水平也会有所下降。此外，有研究显示IGF- 1的主要结合蛋白IGFBP- 3水平与IGF- 1呈正相关[14]，垂体GH腺瘤导致的长期高IGF- 1水平可能会增加IGFBP- 3的水平，造成术后IGF- 1的结合形态增加而游离形式减少。本研究中，虽没有达到统计学差异，但DM组的IGF- 1水平高于其余两组，这也是该组术后IGF- 1水平下降显著的可能解释之一。

综上，本研究结果显示，经蝶垂体腺瘤切除术可以显著改善垂体GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1的水平，且其空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度与患者术前糖耐量状态有关。因此，在临床工作中应加强对垂体GH腺瘤患者糖代谢的关注，由于ECMDs组的好转率高于DM组，应加强对该病的早期发现及早期诊断，以利于患者ECMDs状态的改善。对于血糖控制不佳的患者，在积极控制GH及IGF- 1的同时应考虑手术治疗，以减少患者糖代谢异常带来的心血管疾病风险，改善患者的预后，延长患者的预期寿命。

表 1　不同糖代谢分组各临床参数手术前后对比

NGT：正常血糖；ECMDs：糖尿病前期；DM：糖尿病；Glu：血糖；GH：生长激素；IGF- 1：胰岛素样生长因子- 1

NGT：normal glucose tolerance；ECMDs：early carbohydrate metabolism disorders；DM：diabetes mellitus；Glu：blood glucose；GH：growth hormone；IGF- 1：insulin-like growth factor- 1

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Effect of Transsphenoidal Adenectomy on Glucose Tolerance Status in Patients with Growth Hormone-secreting Pituitary Adenoma

LI Yi-lin， ZHANG Shuo，GUO Xiao-peng，GAO Lu，LIAN Wei，WANG Ren-zhi，XING Bing

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：XING BingTel：010- 69152530，E-mail：xingbingemail@aliyun.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the effect of transsphenoidal adenectomy on glucose tolerance status in patients with growth hormone(GH)-secreting pituitary adenoma. MethodsThe clinical data of 105 patients with GH-secreting pituitary adenoma who underwent transsphenoidal adenectomy in our department in 2013 were retrospectively analyzed. The glucose tolerance status，GH level，and insulin-like growth factor-1(IGF-1) level before and after surgery were compared. ResultsAmong these 105 patients，the blood glucose tolerance status included normal glucose tolerance(NGT) in 47 cases(44.8%)，early carbohydrate metabolism disorders(ECMDs) in 26 cases(24.8%)，and diabetes mellitus(DM) in 32 cases(30.5%) before surgery. After the surgery，the fasting blood glucose(P=0.006，P=0.017) and postprandial blood glucose(P=0.000，P=0.000) in the ECMDs and DM groups were significantly improved. Also，the random GH(P=0.001，P=0.004，P=0.001)，nadir GH(P=0.000，P=0.001，P=0.001)，and IGF- 1(P=0.005，P=0.000，P=0.000) significantly decreased during the follow-up period in NGT，ECMDs and DM groups. Compared with ECMDs and DM groups，the decrease in fasting blood glucose(P=0.029，P=0.000)，postprandial blood glucose(P=0.003，P=0.000)，and serum IGF- 1(P=0.048，P=0.000) were more significant in DM group. ConclusionsTranssphenoidal adenectomy can improve the blood glucose，GH，and IGF- 1 levels in patients with growth hormone-secreting pituitary adenoma. Meanwhile，the surgery has a better effect in improving the glucose tolerance status and IGF- 1 in patients with preoperatively confirmed DM.

Key words：growth hormone-secreting pituitary adenoma；insulin-like growth factor- 1；glucose tolerance；transsphenoidal surgery

(收稿日期：2015- 04- 07)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.013

中图分类号:R651.1+3

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0073- 05

通信作者：幸兵电话：010- 69152530，电子邮件：xingbingemail@aliyun.com