利奈唑胺与万古霉素治疗院内获得性肺炎疗效与安全性Meta分析

程 聪，苗新建，顾永丽

（江苏省连云港市第一人民医院药剂科，江苏 连云港 222000）

利奈唑胺与万古霉素治疗院内获得性肺炎疗效与安全性Meta分析

程 聪，苗新建，顾永丽

（江苏省连云港市第一人民医院药剂科，江苏 连云港 222000）

目的 系统评价利奈唑胺与万古霉素治疗院内获得性肺炎（HAP）的疗效与安全性。方法 计算机检索PubMed，Springer，Ovid，Embase，Cochrance Library，Clinicaltrails．gov和CNKI、万方数据库，检索从建库开始至2014年2月的所有相关临床随机对照研究。同时检索纳入文献的参考文献，并逐个进行质量评价和资料提取，统计学分析采用RevMan 5．0软件。结果 共纳入9个随机对照试验（RCT），共计4 023例患者。Meta分析结果显示，两组28 d全因死亡率[RR＝0．94，95%CI＝0．81，1．10]和临床有效率[RR＝1．05，95%CI＝0．92，1．19]，无统计学差异(P＞0．05)。两组微生物清除率[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]和MRSA清除率[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]，无统计学差异(P＞0．05)。安全性方面，利奈唑胺组发生胃肠道不良反应[RR＝1．95，95%CI＝1．45，2．62]和血小板减少症[RR＝1．54，95%CI＝1．21，1．96]的比例高于万古霉素组；但发生肾衰竭[RR＝0．5，95%CI＝0．33，0．77]的比例低于万古霉素组，差异有统计学意义(P＜0．05)。两组患者因药物不良反应而停药[RR＝0．98，95%CI＝0．74，1．29]的比例相似，无统计学差异(P＞0．05)。结论 利奈唑胺与万古霉素治疗HAP的疗效相似，但利奈唑胺比万古霉素易导致胃肠道不良反应和血小板减少症，而万古霉素导致肾衰竭的几率高于利奈唑胺，建议临床选择治疗方案时应权衡考虑。

万古霉素；利奈唑胺；院内获得性肺炎；Meta分析

院内获得性肺炎（HAP）是指患者入院时不存在，也不处于感染潜伏期，而在入院48 h后在医院内发生的肺炎[1]。近年来，由革兰阳性菌(G＋)感染的HAP比率升高，且耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）及耐青霉素肺炎链球菌感染的比例升高[2]。万古霉素在治疗革兰阳性菌感染尤其是多重耐药菌中占主导地位。但由于万古霉素的广泛应用，出现了耐万古霉素金黄色葡萄球菌，且万古霉素有潜在的肾毒性和耳毒性，应用受限。利奈唑胺作为新型恶唑烷酮类抗菌药物，对MRSA、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌均有抗菌活性。但两者在治疗HAP的疗效及安全性方面尚存在争议。笔者检索相关文献，对利奈唑胺与万古霉素治疗HAP的疗效与安全性进行系统评价，为临床选择合理的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1．1 文献选取标准

纳入标准：研究设计为随机对照试验（RCT）；患者诊断为院内感染性肺炎（HAP）；试验组(L组)方案为静脉滴注利奈唑胺；观察组(V组)方案为静脉滴注万古霉素；必须含有死亡率、临床有效率数据的研究。排除标准：非随机对照研究；非中英文的研究；重复发表的研究。

1．2 临床指标

主要终点：28 d全因死亡率；临床有效率。次要终点：微生物清除率；MRSA清除率。安全性指标:胃肠道不良反应；血小板减少症；肾衰竭；因药品不良反应而停药。

1．3 检索策略

计 算 机 检 索 PubMed，Springer，Ovid，Embase，Cochrance Library，Clinicaltrails．gov和 CNKI、万方数据库，检索从建库开始至2014年2月的所有相关临床随机对照研究。中文检索词：“利奈唑胺”“恶唑烷酮”“万古霉素”“糖肽类”“肺炎”“院内感染性肺炎”“呼吸机相关性肺炎”“葡萄球菌”“随机对照试验”。英文检索词：“linezolid”“oxazolidinone”“vancomycin”“glycopeptide”“Staphylococcus”“hospital－acquired”“ventilator－associated”“nosocomial pneumonia”“randomized”。手工和计算机检索查找检索到文献的参考文献。根据摘要在外文医学期刊全文数据库、Ovid和Springer上检索全文，或与作者直接联系索要全文。

1．4 资料提取和文献质量评价

资料提取：由2位研究者独立进行文献质量评价并严格按照设计好的表格提取资料，如遇分歧，通过讨论或根据第3位研究人员的意见解决。

文献质量评价：根据改良的Jadad评分[3]（7分制）标准，由2位研究者独立地对纳入研究进行方法学质量评价，并由第3位研究者协助解决分歧。评价内容包括随机化方法是否正确、分配隐藏是否正确、是否实施盲法、是否报告失访和退出。1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1．5 统计学处理

数据采用RevMan 5．0软件进行定量综合。首先用卡方检验（检验标准为0．05）对纳入研究进行异质性检验，若各研究间不存在异质性（P＞0．05），以固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性（P＜0．05），则寻找产生异质性的原因，并采取亚组分析和敏感性分析，尽可能消除异质性，若仍未找到产生异质性的原因，则采用随机效应模型进行Meta分析。连续变量采用加权平均数（MD）作为分析统计量；计数资料采用相对危险度（RR）作为分析统计量。所有分析均计算95%CI。当纳入研究足够多时，则进行漏斗图分析判断是否存在发表偏倚。若临床提供的数据不能进行Meta分析时，则只对其进行描述性分析。

2 结果

2．1 文献检索结果

最初检出相关文献148篇，剔重后为114篇，通过阅读文题和摘要后初步筛得30篇，再仔细阅读全文后最终纳入9个RCT，均为英文文献，共计4 023例患者，其中L组2 125例，V组1 898例。流程见图1，各研究的基本特征见表1。

2．2 文献质量评价

纳入的9个研究中，5个是随机双盲多中心临床试验，4个是随机开放多中心临床试验。6个具体描述了随机组序列产生的方法；有5个提及双盲。所有研究均比较了两组的基线水平，并给出了详细资料，但有2个研究的基线不一致。8个研究描述了退出或失访情况。4个RCT的Jadad评分≥4分，其余为3分。纳入研究的整体质量较高，见表2。

化工工业园区的发展离不开严格的安全环保管理制度。据工业区发展有限公司董事长孙莉军介绍，几年前，工业区曾为化工企业产生的废气废水扰民、污染环境而深感头痛。通过3年环境综合整治，工业区关停了44家小化工企业，使经济发展和环境质量改善呈现两升三降的良好态势，即工业产值年均增长21%，税收年均增长17%；环境信访量年均下降36%，万元产值能耗年均下降13%，区域VOCs排放量比2016年下降17.6%。经过艰辛努力，通过执行一整套行之有效的管理制度，一定程度上解决了长期困扰工业区发展的环境问题。“对于化工园区来说，安全环保永远在路上。”孙莉军如是说。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献检索与筛选流程

表2 纳入文献质量评价

2．3 分析

2．3．1 主要终点

28 d全因死亡率：共纳入9个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．44），故采用固定效应模型，见图2。Meta分析结果显示，基于意向分析（ITT），L组与V组患者 28 d全因死亡率之间无统计学差异[RR＝0．94，95%CI＝0．81，1．10]。采用漏斗图进行发表偏倚分析，图形较为对称，表明存在发表偏倚的可能性较小，见图3。

图2 两组患者28 d全因死亡率的Meta分析

图3 利奈唑胺与万古霉素对28 d全因死亡率的发表偏倚分析

临床有效率：共纳入9个研究，各研究间不存在异质性。意向分析中（ITT），Meta分析结果显示两组临床有效率间无统计学差异[RR＝1．05，95%CI＝0．92，1．19]，见图4。符合方案集分析（PP），Meta分析结果显示，两组临床有效率之间无统计学差异[RR＝1．08，95%CI＝0．99，1．18]，见图5。

2．3．2 次要终点

微生物清除率：共纳入7个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．70），故采用固定效应模型，见图6。Meta分析结果显示，基于符合方案集分析（PP），L组与V组微生物清除率之间无统计学差异[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]。

图4 两组临床有效率的Meta分析（ITT）

图5 两组临床有效率的Meta分析（PP）

图6 两组微生物清除率的Meta分析（PP）

2．3．3 安全性指标

胃肠道不良反应：共纳入8个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．20），故采用固定效应模型，见图8。 Meta分析结果显示，基于意向分析（ITT），L组胃肠道不良反应发生率高于 V组，差异有统计学意义[RR＝1．95，95%CI＝1．45，2．62]。

血小板减少症发生率：共纳入8个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．09），故采用固定效应模型，见图9。Meta分析结果显示，基于意向分析（ITT），L组血小板减少症发生率高于V组，差异有统计学意义[RR＝1．54，95%CI＝1．21，1．96]。

图7 两组MRSA清除率的Meta分析（PP）

图8 两组胃肠道不良反应的Meta分析

图9 两组血小板减少症发生率的Meta分析

肾衰竭发生率：共纳入8个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．44），故采用固定效应模型，见图10。Meta分析结果显示，基于意向分析（ITT），L组肾衰竭发生率低于 V组，差异有统计学意义[RR＝0．5，95%CI＝0．33，0．77]。

因不良反应停药的发生率：共纳入8个研究，各研究间不存在异质性（P＝0．62），故采用固定效应模型，见图11。Meta分析结果显示，基于意向分析（ITT），两组因不良反应停药的发生率间无统计学意义[RR＝0．98，95%CI＝0．74，1．29]。

2．4 敏感性分析

图10 两组肾衰发生率的Meta分析

图11 两组因不良反应停药的发生率的Meta分析

Kaplan SL的研究是唯一针对的儿科患者的研究，将其从各分析中剔除后，重新进行Meta分析。结果显示28 d全因死亡率[RR＝0．93，95%CI＝0．8，1．08]、临床有效率（ITT）[RR＝1．08，95%CI＝0．95，1．22]、临床有效率（PP）[RR＝1．09，95%CI＝0．99，1．19]、胃肠道不良反应发生率[RR＝2．07，95%CI＝1．57，2．85]、血小板减少症[RR＝1．52，95%CI＝1．19，1．94]、肾衰竭发生率[RR＝0．46，95%CI＝0．29，0．72]、因不良反应停药的发生率[RR＝0．97，95%CI＝0．72，1．30]的结论均不变。故各研究结果的稳定性较好。

3 讨论

HAP是重症监护室（ICU）常见的感染，且死亡率为15% ～57%。万古霉素为三环糖肽类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥其抗菌作用，是治疗革兰阳性菌特别是MRSA的首选药物。利奈唑胺是第1个获得美国食品药物管理局（FDA）批准用来治疗革兰阳性球菌，尤其是MRSA的唯一的 唑烷酮类抗菌药物[13]。其通过抑制蛋白质合成的最早阶段，与核糖体50s亚基的23s核糖体RNA上的位点结合，通过抑制50s核糖体亚基，阻止70s起始复合物形成发挥抗菌效应[14]。此外，利奈唑胺不易与其他类别的药物发生交叉耐药，还可抑制致病因子的表达，故近年来在临床MRSA感染中广泛应用。

本研究结果显示，万古霉素与利奈唑胺在治疗HAP时，在临床有效率、28 d全因死亡率、微生物清除率和MRSA清除率方面无统计学差异(P＞0．05)。安全性方面，L组胃肠道不良反应发生率、血小板发生率均高于 V组，差异有统计学意义(P＞0．05)；而V组肾衰竭的发生率高于L组，差异有统计学意义(P＜0．05)；两组因不良反应停药的发生率之间无统计学差异(P＞0．05)。

利奈唑胺对患者肝肾功能影响较小，主要不良反应为血小板减少症[15]，这与患者本身的基线血小板计数（＜200×106／mL）和治疗时间（＞14 d）有关，故选择使用利奈唑胺时应监测患者的基线血小板计数，防止血小板减少症的发生。还有研究显示，若利奈唑胺谷浓度维持在2～6．3 mg／L，则既可获得较好的疗效又可降低血小板减少症的发生风险[16]，故监测利奈唑胺的血药浓度可能有益。本研究结果显示，胃肠道不良反应发生率明显高于万古霉素，两组因不良反应停药的情况主要为腹泻、皮疹、红颈综合征、呕吐等，但两组发生率无统计学差异(P＞0．05)。另外，万古霉素发生肾衰竭的比例高于利奈唑胺。万古霉素导致肾脏损害的可能机制为，对近端肾小管功能损害，尿酶增加；重者出现急性肾衰竭，光镜下可见肾小管上皮细胞广泛坏死，以近端小管最为严重，重者可累及肾单位[17]。有研究显示，当患者合并高血压，接受呋塞米治疗且万古霉素谷浓度≥16．2 μg／mL时，发生肾脏损害的风险最大（OR＝4．99）[18]；若对患者进行了APACHE评分，则当APACHE总分≥40分时，其发生肾毒性的几率亦明显增加[19]。故应用万古霉素时应监测患者的肾功能，防止发生严重的肾毒性。

综上所述，利奈唑胺与万古霉素治疗HAP均有较好的疗效，但利奈唑胺更易发生胃肠道不良反应及血小板减少症，而万古霉素具有肾毒性，发生肾衰竭的几率高于利奈唑胺。故医生应结合患者的具体情况，如血小板的基线水平、肾功能状态等，选择最佳的治疗方案，尽可能减少不良反应的发生。此外，本试验还存在以下局限：各研究对临床有效率定义不一致；部分研究是开放性的，可能对临床结果产生影响；各随机对照研究均设置了入选标准，故研究结果不一定适用于该标准以外的人群。以上因素均影响了该Meta分析的结果，但本试验的纳入样本量大，检验效力强，结果较可靠。

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R969．4；R978．1＋9

A

1006－4931(2016)01－0032－07

2014－05－31)