吲达帕胺凝胶骨架缓释片的处方工艺研究

刘　莉，卢奕璇，朱　萌

1.中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110-004；2.沈阳药大制剂新技术有限公司，沈阳 110015



吲达帕胺凝胶骨架缓释片的处方工艺研究

刘莉1，卢奕璇1，朱萌2

1.中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110-004；2.沈阳药大制剂新技术有限公司，沈阳 110015

[摘要]目的制备可以在体内缓慢释放、发挥疗效的凝胶骨架片。方法以体外释放度的测定为考察指标，用单因素考察法对填充剂、骨架材料和干粘合剂进行筛选和优化。结果通过对主要辅料的筛选和优化得到最终处方，其中MCC占32.4%，HPMC K4M占25%，HPMC K100M占12%。结论所制备的缓释片外观良好，体外释放行为符合要求。

[关键词]吲达帕胺；缓释；制备工艺；溶出度

0引言

吲达帕胺(Indapamide，IDP)属氨磺酰苯甲酸衍生物类，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效降压药[1]。其在药理学上与噻嗪类利尿剂相关，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收达到利尿效果，还可以增加尿钠和尿氯的排出，并在较小程度上增加钾和镁的排出，由此导致尿量增加，从而发挥抗高血压作用。与β-受体阻滞剂相比，吲达帕胺能改善患者甲襞微循环障碍；与噻嗪类利尿剂相比，吲达帕胺对血糖、血脂代谢无不良影响，能逆转高血压引起的心肌损害，因此可作为单一用药和联合用药的首选药物。吲达帕胺由法国施维雅(Servier)公司研究开发，1975年在比利时首次上市。

本文选用国内外最常用的水溶性凝胶骨架材料羟丙甲纤维素(HPMC)[2-4]作为缓释材料，考察了HPMC用量对释放度的影响以及不同粘度HPMC对体外释放时缓释效果的影响，以粉末直压法筛选出最优处方，并研究缓释片的初步稳定性。现报道如下。

1材料与仪器

1.1材料吲达帕胺对照品(中国食品药品检定研究院，纯度>98.5%，批号：100257-200002)；吲达帕胺原料药(北京燕京制药厂，批号：20110911，含量99.5%)；微晶纤维素(美国FMC公司)；预胶化淀粉(上海卡乐康包衣技术有限公司)；共聚维酮PVP/VA(德国巴斯夫公司)；硬脂酸镁(辽宁奥达制药有限公司)；羟丙甲纤维素K100LV(上海卡乐康包衣技术有限公司)；羟丙甲纤维素K4M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；羟丙甲纤维素K4M(大连业建贸易有限公司)；PVP K30(德国巴斯夫公司)。

1.2仪器HITACHI Chromaster高效液相色谱仪；Sepu3000工作站，CM-5410紫外检测器(日本HITACHI公司)；ZRS-8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂)；TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂)，Sartorius BSA224S(精度0.000 1，德国)。

2方法与结果

2.1制备工艺粉末直接压片：将原料药和各辅料分别过120目筛，称取处方量的主药和辅料采用等量递加法初步混合，再使用过筛和对流法混匀，加入适量润滑剂，混匀后压片，控制片剂硬度为5～10 kg，即得吲达帕胺缓释片，片重为160 mg。

2.2溶出度测定[5]取本品，照释放度测定法测定[6]，采用溶出度测定法第二法装置，以0.01 mol/L盐酸500 mL为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作。经4、8、16 h，分别取溶液适量，并及时补充同体积预温至(37±0.5)℃的溶出介质。取出的溶液以0.45 μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液(24 h内测定完毕)。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加甲醇适量，充分振摇使溶解，加甲醇稀释成每1 mL中含吲达帕胺1 μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述供试品溶液、对照品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出不同时间的释放量。以Unitary C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)为色谱柱，甲醇-水-冰醋酸(47∶53∶0.1)为流动相，检测波长为240 nm，柱温为25 ℃，流速为1.0 mL/min[7]，每片在4、8、16 h的释放量应分别相当于标示量的17%～27%、35%～55%、75%以上，所得结果均应符合规定。

2.3处方因素考察参考市售吲达帕胺缓释片(纳催离)的处方，并结合本文中吲达帕胺缓释片的制备工艺，分别对填充剂、骨架材料和干粘合剂进行了考察。拟定初始处方：吲达帕胺1.50 g，填充剂118.00 g，骨架材料32.00 g，共聚维酮7.80 g，硬脂酸镁0.80 g，制成1 000片(160 mg/片)。

2.3.1填充剂的筛选分别使用微晶纤维素(MCC)和预胶化淀粉作为填充剂，占总片重的74%，处方中HPMC K4M和共聚维酮的用量不变，制备骨架片，考察填充剂种类对释放度的影响，结果见图1。

图1　不同填料吲达帕胺缓释片的释放度

结果表明，单用预胶化淀粉作为填充剂，24 h不能完全释放，单用流动性较好的MCC，因在处方中比例较高(74%)，物料的可压性较差，片剂硬度较小(为4～5 kg/mm2)，脆碎度为0.8%。因此考虑将MCC和预胶化淀粉联用作为填充剂。

2.3.2骨架材料的筛选使用HPMC K4M作为骨架材料，分别占总片重的20%、25%、30%，用MCC调节片重约为160 mg，其他填充剂和共聚维酮的用量保持不变，制备缓释片，考察HPMC K4M用量对释放度的影响，结果见图2。

图2　不同比例HPMC K4M吲达帕胺缓释片的释放度

结果表明，增加K4M的用量对后期释放的影响更显著。参考相关文献[8-9]，当粘度大的HPMC(K4M、K15M、K100 LV)单独作为骨架材料时，出现前期释药过快、后期释药不完全的现象，常需加入低粘度的HPMC K100 LV调节前期释放，并适当降低K4M的用量。因此，本文将HPMC K100 LV和HPMC K4M联用作为缓释材料。

2.3.3干粘合剂的筛选参考相关文献[10-12]，并结合药物本身的性质，在处方中加入了共聚维酮(PVP/VA)作为干粘合剂，并考察其用量对释放度的影响，结果见图3。

图3　不同比例PVP/VA吲达帕胺缓释片的释放度

结果表明，干粘合剂对药物释放有显著影响，在考察范围内，随着干粘合剂PVP/VA用量的增加，药物释放减慢。为了兼顾药物释放速率和片剂的高硬度低脆碎度，处方中加入5%PVP/VA。

3结果与验证

3.1吲达帕胺缓释片的处方实验确定吲达帕胺缓释片的处方：吲达帕胺1.50 g，微晶纤维素51.90 g，羟丙甲纤维素K4M 40.00 g，羟丙甲纤维素K100 LV 19.20 g，预胶化淀粉38.80 g，共聚维酮7.80 g，硬脂酸镁0.80 g，共制成1 000片(160 mg/片)。

3.2缓释片质量考察

3.2.1最优处方的验证按最优处方制备吲达帕胺缓释片1 000片，考察其释放度，并比较自制IDP缓释片F1和市售吲达帕胺缓释片(纳催离)在水、0.01 mol/L HCl、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.8 PBS 4种介质中的释放，从而考察释放介质pH值对药物释放的影响。结果见图4。

图4　不同pH介质中自制缓释片F1、参比制剂R的释放度

结果表明，自制制剂F1在各种介质中的释放度无明显变化，参比制剂R在pH 4.5醋酸钠缓冲液中释放偏低，在水中的释放偏高，在其他介质中的释放基本相同。因此，自制制剂的释放度受介质影响小，释药更稳定。

3.2.2缓释片的初步稳定性考察吲达帕胺缓释片的影响因素考察结果表明，该制剂对高温、高湿、光照较稳定，片剂的外观性质、含量和有关物质均无显著变化；在高湿RH 92.5%条件下，有明显的吸湿情况。因此，建议将本品采用密闭防潮包装，在阴凉处贮存。影响因素的结果见表1。

表1　各种影响因素对自制制剂F1的影响结果

4讨论

本文以微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉为填充剂，共聚维酮为干粘合剂，HPMC K4M和HPMC K100 LV联用作为骨架材料制备吲达帕胺缓释片，确定了最优处方。

由于粉末直接压片过程中容易出现原料药和辅料分层的现象，在主药含量较低的处方中尤为多见。合理增加辅料的种类有可能降低这种分层现象的发生，特别是预胶化淀粉和MCC的不规则形状，更能阻止分层现象的发生。

HPMC骨架制成的缓释制剂成本较低，工艺简单，适合常规的生产设备，工艺条件简单，质量可控且重现性好，还能减少给药次数，提高患者的顺应性。本文对吲达帕胺缓释片进行了凝胶骨架新工艺的考察，结果表明，新型缓释片的性质稳定。

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Study on prescription process of indapamide gel-matrix sustained-release tabletsLIU Li1,LU Yi-xuan1,ZHU Meng2(1.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Shenyang Pharmaceutical Preparation Co.Ltd.,Shenyang 110015,China)

[Abstract]ObjectiveTo prepare the indapamide gel-matrix sustained-release tablets which can release slowly and steadily in vivo.MethodsThe matrix,fillers and dry binders were screened and optimized by single-factor test method with releasing degree in vitro as an indicator.ResultsThe proportion of the main excipients in the final formulation was presented as follows:MCC 32.4%,HPMC K4M 25%,HPMC K100M 12%.ConclusionThe prepared tablets have good appearance and release behavior in vitro.

Key words：Indapamide;Sustained-release;Preparation process;Dissolution

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602023

收稿日期：2015-08-25