血清胱抑素C在心血管疾病中的研究进展

王　森,张毅刚

(徐州市中心医院心血管内科，江苏 徐州　221009)



血清胱抑素C在心血管疾病中的研究进展

王森,张毅刚

(徐州市中心医院心血管内科，江苏 徐州221009)

摘要：血清胱抑素C (Cys-C)属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，参与体内许多生理及病理反应过程。既往的研究发现其为反应早期肾功能损害的理想标志物。越来越多的研究发现Cys-C与心血管疾病之间有一定关系。通过对Cys-C与心力衰竭、高血压、冠心病的研究，高水平的Cys-C与其不良事件及其危险分层表现出明显关系，但具体的机制目前还未完全得到阐明。该文对血清胱抑素C与心血管疾病之间的关系做一综述。

关键词：半胱氨酸蛋白酶抑制剂；高血压；心力衰竭；冠心病

1961年三个不同的研究通过免疫电泳相继发现了一种新的蛋白质，Macpherson等[1]在健康人的脑脊液而不是血液中发现了这种蛋白质，Butler等[2]通过对31名患有肾小管疾病患者的尿液标本检测发现，79%的标本含有这种蛋白质，于是进一步假想这种蛋白质来自于血浆，只是由于当时检测方法的灵敏度较低而没有检测出来，这种蛋白质也就是我们今天我们所谓的血清胱抑素C (Cys-C)。Anastasi等[3]在1983年首次从鸡蛋清中分离出高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，后正式命名为Cys-C。Cys-C长期以来作为评价肾小球滤过率的指标而应用于临床，用于检测早期肾功能损害，近年来的研究显示Cys-C参与动脉粥样硬化性疾病的发生发展过程，具有抗炎、抑制酶与激素前体活性等作用，参与了动脉粥样硬化、动脉瘤、心衰及心肌梗死等心血管疾病的病理生理过程。近年来发现Cys-C与心血管疾病的发生有密切关系[4-6]。本文将针对Cys-C的生物学作用及与高血压病、冠心病、心力衰竭的关系做综述。

1Cys-C的生物学特性

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，编码胱抑素C的基因位于人类第20号染色体，大约为4.3 kB，包含3个外显子和2个内含子，基因上游45～50核苷酸处为“TATA盒样”序列(ATAAAA)，其是一种低分子量蛋白质，分子量为13 kDa，由120个氨基酸残基组成。其为一种分泌性蛋白质，表达在所有有核细胞中，存在于各种体液中，如血液、乳汁、脑脊液、精液等，且不受性别、年龄、炎症反应、营养情况及食物等因素影响。生理作用为保护机体细胞免受内源性及外源性蛋白酶的水解。其分子量较小且带有正电荷，能被肾小球自由滤过，在近端肾小管完全重吸收，后再分解、代谢，不再通过肾小管回到血液循环，同时肾小管上皮细胞也不分泌Cys-C，肾脏是其唯一滤过和代谢器官。所以Cys-C是一种理想的反应肾小球滤过率的生物标志物，对肾小球滤过率的检测较血清肌酐及尿素氮更为准确而敏感[7-9]。Cys-C在体内能较强抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶的主要抑制剂，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶及组织蛋白酶等。目前Cys-C的生理学功能可能是调节半胱氨酸蛋白酶的活性，进而参与调节机体的生理及病理过程。Cys-C基因突变可导致遗传性胱抑素C淀粉样血管病，可发生脑动脉血管破裂。Oh等[10]收集了683例缺血性脑卒中的患者，根据病变的程度进行分组，最终得出Cys-C可能是肾脏疾病标志物中预测缺血性脑卒中最敏感的指标。既往通过不同的分子生物学手段研究了Cys-C基因在心脏中的表达及调节机制，进而推测在心肌缺血的情况下，Cys-C被释放出来进而对组织蛋白活性起到调节作用。

2Cys-C与冠心病的关系

冠状动脉粥样硬化斑块形成作为冠心病的基础病理改变，其发生发展包括脂质浸润、血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌细胞激活、细胞外基质降解及血管壁重构等。其中细胞外基质的产生增多和(或)降解减少均可促使组织纤维化的形成，最终促进动脉粥样硬化的发生及进展。而Cys-C通过调控半胱氨酸蛋白激酶活性进而使细胞外基质的产生和降解保持平衡。Cys-C及其降解产物也通过干预粒细胞的吞噬和趋化功能参与炎症过程，最终诱发动脉粥样硬化。此外还有资料显示，Cys-C可损伤内皮细胞进而使一氧化氮产生减少，从而改变凝血因子功能，促进血小板黏附和聚集引起血栓形成。近年来发现Cys-C与冠心病的发展相关[11]，Pinon等[12]研究认为其可能成为冠心病的危险因素用来预测冠心病的发生。日本学者Ito等[13]发现基于Cys-C的肾小球滤过率较基于血清肌酐的肾小球滤过率能更好的预测慢性肾脏病患者的10年Framingham(弗雷明汉)冠心病风险。冠脉斑块由于各种原因不稳定时，随着炎性蛋白的溶解，Cys-C会随之消耗而减少。当破裂的斑块稳定，炎症反应控制后，血清胱抑素水平随之上升[14]。Ix等[15]入组了990个冠心病病人，按照Cys-C水平高低进行分组，研究认为最高水平的Cys-C组较最低水平的Cys-C组具有明显全因死亡率 (风险比：3.6；95%CI：1.8～7.0),心血管事件(风险比：2.0；95%CI：1.0～3.8),以及发生心力衰竭的风险(风险比：2.6；95%CI：1.0～6.9)。Deo等[16]对门诊899例稳定型冠心病患者检测Cys-C，后进行运动平板试验及负荷超声心动图发现，可诱发的心肌缺血患者Cys-C水平较高并有统计学意义。严山等[17]通过对277名成功行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的非ST段抬高型心肌梗死患者根据有无主要不良事件分为两组，通过随访发现，出现主要不良事件组的患者Cys-C水平明显高于没有出现主要不良事件组，故推论Cys-C水平可作为预测行PCI治疗的非ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件的重要指标。Wang等[18]通过对500名高血压合并冠心病的患者研究发现，Cys-C水平与高血压程度及冠脉狭窄程度呈正相关，进而推测其可作为高血压合并冠心病病人的预测指标。Cys-C除了用于冠心病危险分层的评估及预后的评判指标外，本分研究发现，对于非ST段抬高型急性冠脉综合征病人，Cys-C联合β-微量蛋白预测大出血的风险好于传统指标，进而改善了临床出血危险分层[19]。

3Cys-C与高血压的关系

高血压是目前常见的慢性病，也是心脑血管疾病的主要危险因素，其中脑卒中、心力衰竭及慢性肾脏疾病的并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗资源，给家庭和国家带来沉重负担[20]。长期高血压导致肾小管浓缩及稀释功能下降，同时伴有肾小球损伤，导致肾小球滤过功能障碍。目前检测肾功能的最重要指标就是肾小球滤过率。肾小球滤过率指在单位时间内通过肾小球的血浆量，通常借助某物质的肾清除率来反映。目前肾小球滤过率标志物可分为外源性指标(如菊粉、碘海醇等)和内源性指标(如肌酐、尿素、β2-微球蛋白、胱抑素C等)。高血压肾病患者在疾病早期无明显的临床症状及表现，常规血液检测肾功能在疾病早期一般无明显异常，但当出现明显的临床症状时，肾功能损害已经比较严重了。故努力寻找能够检测高血压肾病早期肾损伤的血液学指标显的非常重要。许多研究发现Cys-C与高血压相关。大动脉僵硬度增加可预测心血管风险的证据日益增加，Cys-C与颈动脉内膜中层增厚及斑块形成有一定关系[21]。同时小规模的研究[22]发现Cys-C与右心室压力、功能及形态有明显关系，进而推论其可能作为评价肺动脉高压的生物学指标。Sahakyan等[23]通过对1型糖尿病患者15年随访发现，平衡了年龄、性别、体重指数、糖化血红蛋白水平、糖尿病病程以及基础血压水平等因素后得出，Cys-C的水平与1型糖尿病患者中高血压的发生率有明显正相关关系。Otsuka等[24]通过对904名日本中年男性(平均年龄44±6岁)，其均为非高血压患者，检测Cys-C水平、肾小球滤过率水平及血压情况。通过最长的4年随访，124名随访者出现血压升高(≥140/90 mmHg)或者正在接受抗高血压药物治疗。通过五分位数对Cys-C水平分组，胱抑素C水平最高组新发高血压的概率高于余下四组(95%CI：1.26～2.84；P=0.002)。因此得出Cys-C水平可预测新发高血压的风险，但肾小球滤过率水平在这方面未显示重要价值。因肾脏有比较强的代偿能力，故部分高血压引起肾脏损害的早期病人，常规肾功能监测通常不能及时发现肾功能异常，不利于早期发现高血压引起的肾功能损害，从而延误病情的观察及治疗。Moura Rdo等[25]发现Cys-C与原发性高血压病人的早期肾功能损害及心血管风险有直接关系。Koc等[26]通过观察高血压病人使用奥美沙坦对降低Cys-C的效果，进一步证明了Cys-C为评价早期肾功能损害的有效指标。同时基因学研究已经表明C-344T基因在预测未治疗高血压病人的左心室质量指数及向心性肥厚中的价值。Tousoulis等[27]通过研究进而推论出对于未治疗的高血压病人，进行性升高的Cys-C与左心室质量指数相关。 Cys-C能及早发现肾功能异常并早期采取有效的防治措施，对于延缓疾病的进展及改善病情的预后有重要的临床价值。非勺型高血压病人较勺型高血压病人有较多的心血管危险因素，Ordu等[28]发现Cys-C在非勺型高血压病人中有较高的水平，进而推测其可有效预测这部分患者的心血管事件。

4Cys-C与心力衰竭的关系

心力衰竭时机体主要通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS系统)和交感神经系统进行代偿，持续的神经内分泌系统过度激活通过释放血管紧张素、肾上腺素及去甲肾上腺素等儿茶酚胺类缩血管物质，这些物质与对应的受体相结合，收缩外周血管及肾血管，从而保证心脏及脑的血液供应。肾脏血管持续收缩可导致肾脏长时间处于缺血、缺氧状态，进而影响肾功能。Cys-C近来作为评价肾小球功能的理想指标，有研究发现，肾小球滤过率正常的心力衰竭患者中Cys-C水平也有升高情况，在矫正各种心血管因素后，其可作为独立预测因子评估慢性收缩功能不全心衰的病情进展及血管功能[29]。Cys-C参与许多病理生理过程，Cys-C是急慢性心力衰竭的良好预测因子[30-33]。Ix等[34]对818例就诊于门诊的无临床心力衰竭症状的冠心病患者研究发现，通过检测Cys-C水平并分组，左室肥厚在高水平组显著，差异有统计学意义，(OR：2.17；95%CI：1.34～3.52；P=0.002)。高水平组的左室舒张功能不全同样有统计学意义(OR：1.79；95%CI：1.04～3.11；P=0.04)。故得出Cys-C的含量与左室肥厚及舒张功能不全呈正相关。Patel[35]等发现高浓度Cys-C与左心室容积及左心室向心性肥大相关，故推测Cys-C可能是发现无症状心脏结构异常的临床血清检测指标。Ruan等[36]通过入组162名急性心力衰竭患者并检测Cys-C、脑利钠肽前体(NT-ProBNP)、血清肌酐、尿素氮等指标。通过基线及随访1年后的资料发现，Cys-C不仅是急性心衰患者住院的危险指标，也是1年死亡率的独立危险因素。在急性失代偿心衰患者中，基于Cys-C数据，通过慢性肾脏病流行病合作研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration CKD-EPI)公式计算肾小球滤过率联合NT-ProBNP更好的预测心血管风险[37-38]。联合Cys-C和NT-ProBNP可用于急性心衰患者高危致死率及预后信息的识别[39-40]。Tang等[41]通过对奈西立肽在急性失代偿性心力衰竭的治疗研究中进一步确立了血清胱抑素C在急性心衰中的诊断价值，但基于Cys-C计算的肾功能恶化并不能预测不良事件。

5展望

综上所述，Cys-C的特殊生物学特性及功能，不仅使其成为评价肾功能的良好指标，在心血管疾病领域也显示出相当重要的作用。高血压病、外周动脉疾病、冠心病及心力衰竭的患者合并Cys-C水平较高者不良心血管事件风险明显增高，具体的病理生理机制还需进一步研究。当然还需要更多的研究去进一步验证Cys-C的升高在心血管疾病中的作用是致病机制而不是单纯肾功能损害的表现。随着越来越多的Cys-C在心血管疾病中的临床研究推出，其将为心血管疾病的诊断及病情评估提供更多的临床价值。对于目前一些临床试验中Cys-C的升高，还需要进一步的研究去分析其重要性及机制，为今后在心血管疾病中的危险分层提供参考依据及指导。

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Research progress of cystatin C in cardiovascular disease

WANG Sen,ZHANG Yi-gang

(CardiovascularDepartmentofInternalMedicine,CentralHospitalofXuzhou,Xuzhou，Jiangsu221009)

Abstract:Cystatin C (Cys-C) belongs to the family of papain-like cysteine proteases and plays a role in many physiological and pathological processes.Previous studies have shown that Cys-C was the ideal marker to show the early renal damage.A growing number of studies found that Cys-C has a certain relationship with cardiovascular disease.Throughout the heart failure,hypertension and coronary heart disease,adverse outcomes and risk stratification have been associated with high plasma levels of Cys-C.The exact mechanisms have not been comprehensively clarified.This article makes a review on the relationship between Cys-C and cardiovascular disease

Key words:Cysteine proteinase inhibitors;Hypertension;Heart failure;Coronary disease

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.003

(收稿日期：2016-02-23,修回日期：2016-03-20)