注射用七叶皂苷钠不良反应/事件报告675例分析

吴　迪，黄　萍

(安徽省药品不良反应监测中心，安徽 合肥　230051)



注射用七叶皂苷钠不良反应/事件报告675例分析

吴迪，黄萍

(安徽省药品不良反应监测中心，安徽 合肥230051)

摘要：目的探讨注射用七叶皂苷钠不良反应/事件(ADR/ADE)发生的特点和规律。方法采用回顾性研究方法，对国家药品不良反应监测系统安徽省数据库中2015年1月至2015年12月的675例注射用七叶皂苷钠不良反应报告，按患者性别与年龄、用药剂量、发生时间、ADR累及系统-器官及不良反应转归等资料进行统计分析。结果675份药品不良反应报告中，86例(12.7%)存在超最大推荐剂量用药；74.22%不良反应发生在用药30 min内；不良反应表现主要为过敏反应，累及系统-器官主要为皮肤及其附件损害(28.16%)、全身性损害(19.16%)和用药部位损害(18.59%)；不良反应转归好转与痊愈占99.85%。结论临床应重视注射用七叶皂苷钠的不良反应，加强用药监测，确保安全用药。

关键词：七叶素;药物副反应报告系统;药物毒性;回顾性研究

七叶皂苷钠是由七叶树科植物-天师栗的干燥成熟种子娑罗子中提取得到，是一类结构相似的三萜皂苷钠盐[1]，七叶皂苷钠 A和七叶皂苷钠 B为其主要成分。七叶皂苷钠是一种消肿抗炎药，具有抗渗出及增加静脉张力、消肿、抗炎和改善血液循环的作用。注射用七叶皂苷钠临床上主要用于各种病因引起的脑水肿、创伤或手术所致肿胀，也用于静脉回流障碍性疾病。近年来不良反应/事件(ADR/ADE)报告逐渐增多，因此有必要对其安全性进行再评价，为临床安全用药提供依据。

1资料与方法

1.1资料来源检索安徽省2015年1月至2015年12月期间上报到国家药品不良反应监测系统数据库中注射用七叶皂苷钠ADR/ADE报告675例，进行统计分析总结。

1.2分析方法采用回顾性研究方法，对675例报告，按患者性别与年龄、用药剂量、发生时间、累及系统-器官、不良反应转归等因素进行统计分析。

2结果

2.1性别与年龄675例报告中，男性377例(55.85%)，女性298例(44.15%)，男女比例1.27∶1，年龄最小的仅10 d，年龄最大的92岁。其中，14岁以下儿童患者10例(1.48%)，占比较小，见表1。

表1　性别与年龄分布

2.2用药剂量药品说明书[用法用量]项标注“成人按体质量0.1～0.4 mg·kg-1·d-1”，重症病人可多次给药，但一日总量不得超过20 mg。无儿童用药剂量。对本组数据统计分析发现，675例患者中有13例超过说明书中推荐的最大剂量(0.4 mg·kg-1),有69例患者超过日最大用量20 mg。

2.3发生时间不良反应发生时间分布于不同的时间段，以30 min以内发生不良反应的病例最多，达501例，占比74.22%。不良反应发生的时间最短为首次用药1 min,最迟为连续用药15 d，见表2。

表2　ADR发生时间

2.4ADR累及系统-器官注射用七叶皂苷钠不良反应表现共计877例次，最多表现为皮肤及其附件损害(247例次，28.16%)，包括瘙痒、皮疹、局部肿胀、局部皮肤反应等；其次表现较多为全身性损害(168例次，19.16%)和用药部位损害(163例次，18.59%)，包括疼痛、寒战、过敏反应、注射部位疼痛、输液部位反应等,见表3。

2.5不良反应转归注射用七叶皂苷钠不良反应的结果大多为好转和痊愈，没有死亡病例报道，见表4。

3讨论

3.1性别和年龄患者性别与不良反应的发生关系不大，发生不良反应的人群主要为15周岁以上的成年人，占全部病例的98.37%，此年龄段劳动较多，创伤性水肿发生率高，使用七叶皂苷钠治疗的概率最大；其中≥45～<65岁年龄段人群最多，共284例(约42.07%)。这可能是由于中老年患者肝肾功能下降，药物药动学方面的改变易发生不良反应。同时，由于中老年人常有多种慢性疾病共存，往往同时服用多种药物，且用药时间长，药物相互作用复杂，药物不良反应发生率增高[2]。

表3　注射用七叶皂苷钠累及系统-器官

表4　注射用七叶皂苷钠不良反应结果

3.2用药剂量本组资料中，86例(12.7%)超出说明书推荐的最大治疗剂量可能是发生不良反应的主要原因之一，因此临床使用中应严格按照说明书规定剂量应用。

3.3发生时间出现不良反应症状在用药后的各时间段均有发生，不良反应发生最短为1 min 内，最长为连续用药15 d后。而且表2中显示用药30 min内出现过敏症状的占74.22%，属于速发型过敏反应，这与文献报道的七叶皂苷钠所致 A D R多为迟发型有区别[3]，应提示医护人员要注意用药30 min内患者的情况，一旦发生异常，应及时停药，以免造成严重不良反应。

用药时间在115 d内的不良反应病例占总病例的14.96%，提示有迟发型过敏发应的可能,但易被医护人员忽略，因此建议临床医生警惕注射用七叶皂苷钠的迟发性过敏反应，尤其是患者需要长时间用药，一旦发生过敏反应，及时停药，及时救治。

3.4不良反应临床表现及药品说明书情况表3数据显示，注射用七叶皂苷钠可引起多系统-器官的不良反应，皮肤和附件损害最为常见。临床不良反应以疼痛(139例)、注射部位疼痛(113例)、静脉炎(104例)、瘙痒(55例)和皮疹(50例)为主。七叶皂苷钠不易吸收，刺激局部血管，引起手背静脉收缩静脉回流不畅、局部缺氧，引起疼痛。静脉炎等静脉损伤与药物中的成分和微粒有关。注射用七叶皂苷钠含有A、B、C、D 4种不同的成分[4]，文献报道当七叶皂苷溶液的pH 7.4时静脉炎的发生率明显下降，其有效成分皂苷含量和稳定性影响不大[5]。同时七叶皂苷钠在提取工艺中，具有抗原性的杂质如植物蛋白、多肽等很难完全除去[6]，易引起过敏引发静脉炎。

根据国家食品药品监督管理总局公布的注射用七叶皂苷钠说明书中提示，不良反应主要为注射部位局部疼痛、肿胀，偶有过敏反应但一些呼吸系统损害如胸闷、呼吸困难；胃肠道系统损害如恶心、呕吐；中枢及外周神经系统损害如头晕、头疼；心率及心律损害如心悸未在说明书中体现。

4建议

鉴于注射用七叶皂苷钠存在的ADR/ADE，以及本组资料的统计结果，建议：(1)完善说明书相应不良反应、注意事项和警示语等相关内容；(2)本组资料显示超剂量使用的现象普遍，建议用药单位规范注射用七叶皂苷钠的临床用药剂量和适用范围，按照说明书的用法用量给药；(3)重视本组资料中该药不良反应多为速发型过敏反应，临床医生用药时应密切注意30 min内ADR/ADE的发生，一旦发现问题立即停药并作相应处理；(4)生产企业和科研单位应该继续优化七叶皂苷钠的提取工艺，加强质量控制，全面考虑其组分，去除无效成分和杂质，将导致不良反应的制剂因素降到最低。

参考文献

[1]周冉，段文.七叶皂苷钠治疗胫腓骨骨折所致肢体肿胀的 Meta 分析[J].安徽医药，2015，19(12):2397-2400.

[2]钟询龙，冯霞，段炼，等.76例头孢哌酮/他唑巴坦不良反应报告分析[J].中国药物警戒，2015，12(10)：623-631.

[3]毛长智 ,庾志斌,银玉宇,等.注射用七叶皂苷钠不良反应文献分析[J].海峡药学，2010，22(2)：177-179.

[4]李苗，叶小敏，宋敏,等.注射用七叶皂苷钠质量分析[J].药物分析杂志，2011,31(10):1868-1872.

[5]谢晓燕,李清芳,张惠霞,等. 505 例注射用七叶皂苷钠不良反应的文献分析[J].中国药物警戒，2014,11(4)：229-231.

[6]张喜莲，李梦，戎萍，等.中药注射剂儿童不良反应分析及对策[J].中国中药杂志，2012，37(18):2807-2809.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.063

(收稿日期：2016-03-28，修回日期：2016-05-20)