植物土三七致肝小静脉闭塞病1例的中西医结合治疗＊

管丽芳，刘同亭

植物土三七致肝小静脉闭塞病1例的中西医结合治疗＊

管丽芳，刘同亭＊

肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）是一种罕见病，国内文献报道，其常见致病因素为植物土三七。由于发病机制复杂、缺乏特效治疗药物，HVOD的误诊、漏诊率高，预后差。笔者对中西医结合治疗土三七所致肝小静脉闭塞病的病例进行了报道，并通过回顾性分析和文献复习，总结治疗经验，为临床诊治HVOD提供参考。

肝小静脉闭塞病；致病因素；发病机制；中西医结合治疗

肝小静脉闭塞病是指由于某种原因导致肝小叶中央静脉、小叶下静脉等小静脉发生内膜炎及纤维化，导致管腔狭窄和广泛闭塞，从而引起肝细胞坏死、肝内窦后性门静脉高压的肝血管性疾病，以急性肝肿大、黄疸、腹水等为临床特点。现就1例服用植物土三七所致肝小静脉闭塞病中西医结合治疗情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者，男，61岁。因“右上腹胀痛40 d，加重伴双下肢水肿1周”于2015-10-28入院。患者近3个月来因“脑梗死”一直服用自己种植的土三七。40 d前出现右上腹胀痛，服“消食片”效果差，于当地医院行胃镜检查示：（1）贲门口炎；（2）出血性胃炎；（3）十二指肠球部溃疡及降部多发溃疡，给予抑酸等治疗。入院前1周上述症状加重，并出现腹部膨隆，双下肢水肿，周身乏力，给予抑酸、提高胶体渗透压等治疗一周，未见明显好转，转笔者所在医院治疗。入院查体：巩膜轻度黄染，腹部膨隆，腹肌紧张，全腹压痛无反跳痛，肝区叩击痛（+），移动性浊音（+），双下肢呈凹陷性水肿。中医四诊：舌暗红，苔黄厚腻，脉沉弦。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶 （ALT）53 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）32 U/L，白蛋白（ALB）32.7 g/L，总胆红素（TBIL）28.3 μmol/L，直接胆红素（BDIL）10.2 μmol/ L，血常规白细胞 （WBC）5.54×109，红细胞（RBC）5.11×1012，血小板（PTL）144×109，超敏CRP 21.9 mg/ L，感染系列、肿瘤标记物等未见异常。会诊外院腹部CT片：平扫示肝体积增大，密度不均匀；增强扫描动静脉强化不均匀，强化程度较低，延迟期显示肝门静脉及肝静脉分支血管周围见条带样低密度影，肝静脉分支显示不清，腹腔内见液体密度影。考虑：（1）肝异常改变，结合口服土三七史，考虑HVOD；（2）腹水。入院后B超检查示：肝体积增大，肝实质回声增强、不均匀，肝内血管走行欠清晰，肝右叶见一7 mm×3 mm强回声，后伴声影。肝静脉明显变细，宽约3 mm，下腔静脉入右心房处变细，范围约39 mm，门静脉内径10 mm。腹腔内见液性暗区，最大深度60 mm，考虑：（1）肝静脉及下腔静脉入右房处变细；（2）肝内钙化灶；（3）腹水。

1.2 诊断及治疗 患者有服用土三七病史，临床症状有腹痛、腹胀，腹水、巩膜黄染，双下肢水肿；实验室提示肝功能受损；影像检查见肝体积增大，密度不均匀；增强扫描显示动静脉强化不均匀，强化程度较低，延迟期显示肝门静脉及肝静脉分支血管周围见条带样低密度影，肝静脉分支显示不清，腹腔内见液体密度影。结合院内外会诊意见，诊断为HVOD。

入院后给予保肝、利尿、补充白蛋白、改善循环、抑酸及营养支持等治疗。保肝药用还原性谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸以改善肝代谢、保护肝细胞；利尿药用呋塞米联合螺内酯，同时补充白蛋白，利尿同时监测尿量变化并积极预防电解质紊乱；给予前列地尔改善改善循环；同时，给予泮托拉唑抑制胃酸分泌促进十二指肠溃疡愈合；针对患者高血压给予美托洛尔，并可以降低门脉压力。

1.3 中医辨证施治 该病属中医学“鼓胀”范畴，辨证为“脾胃虚弱，湿热瘀阻”。患者老年男性，脾胃素虚，加之饮食不洁，药物伤肝，肝失疏泄，横逆乘脾，更损脾胃。脾胃虚弱，运化水湿功能失司，湿邪日久化热。湿热互结，阻于中焦，气机不利，血运不畅，日久成瘀。气滞、血瘀、水湿停于腹中，故见鼓胀。湿、热、瘀相互搏结，不通则痛，故见腹痛。脾虚运化无力，生化乏源，四肢百骸不得濡养，故见周身乏力、下肢水肿。因此，治则以清热化湿、健脾活血为主。湿热为邪，热伏于湿，湿去热无所伏则清。而驱除湿热之出路有二，一是利之于小便，一是泻之于大肠［1］。鉴于患者腹水、双下肢水肿，水液代谢失衡，故考虑采用出路一，利小便同时祛热。方以茵陈苍术赤小豆汤加减，药用茵陈24 g，苍术15 g，赤小豆30 g，薏苡仁30 g，炒白术15 g，生黄芪30 g，猪苓30 g，茯苓30 g，赤芍15 g，路路通15 g，王不留行15 g，佩兰15 g，元胡12 g，郁金15 g，马鞭草15 g。日一剂。方中茵陈清利湿热，利胆退黄，使肝胆湿热从小便而出；以苍术苦温燥湿以祛湿浊，辛香健脾以和胃；黄芪、白术补气健脾、利尿消肿；赤小豆、薏苡仁利水消肿；茯苓、猪苓淡渗利水；佩兰醒脾化湿；赤芍、郁金活血化瘀；路路通、王不留行行气利尿；元胡行气止痛；马鞭草清热利水，活血散结。

2 结果

中西医结合治疗15 d后患者腹胀消失，偶有腹部隐痛，腹部膨隆较前明显缓解，双下肢水肿消失，查体发现腹部压痛及肝叩击痛消失，移动性浊音阴性。2015-12-03复查腹部超声示：肝体积略增大，表面光滑，肝实质回声略增强，肝内血管走行欠清晰，肝右叶见一5 mm×4 mm强回声，肝静脉变细，中肝静脉宽约4.7 mm，右肝静脉宽约3.6 mm，下腔静脉入心房处变细，宽约4.2 mm，范围约28 mm，门静脉内径11 mm。意见：肝静脉及下腔静脉入心房处变细，治疗后缓解；治疗后未见腹水。治疗前后的腹部超声见图1、2。

图1 治疗前腹部超声

图2 治疗后腹部超声

3 讨论

3.1 肝小静脉闭塞病的病因 HVOD常见的致病因素有：（1）应用抗肿瘤化疗药物和免疫抑制药；（2）误食含吡咯双烷生物碱（pyrrolidine alkaloids，PAs）植物或被其污染的谷类食物。国外病例报道多为造血干细胞移植或器官移植后，应用抗肿瘤化疗药物和免疫抑制药引起，其中骨髓移植后HVOD发生率达20%，病死率为7%～50%［2］。Willmot等［3］1920年首次报道了南非居民因误食含有PAs的植物千里光而致病的病例报告，随后各国相继对PAs植物致病的病例进行了报道。1980年侯景贵等［4］首次报道了国内因服用土三七而导致的HVOD病例，后陆续有文献报道，其预后较差，病死率高达40%［5］。2016年李瑭等［6］则首次报道了植物“一点红”致HVOD的病例。

3.2 PAs致病机制 PAs致病机制复杂，目前尚不十分明确。为探讨土三七致病机制，高新生等［7］研究发现土三七主要含有5种PAs，用总生物碱与环磷酰胺进行小鼠对照试验，研究发现总生物碱组与环磷酰胺组小鼠病理诊断HVOD发病率为20%和10%，而且两组的病理表现十分相似。DeLeve等［8］认为PAs致病是通过肝内细胞色素P450的催化，生成不稳定的脱氢PAs和脱氢裂碱，脱氢PAs具有很强的亲电子性，作用于细胞DNA和蛋白，从而形成DNA聚合物、蛋白聚合物以及DNA-DNA、DNA-蛋白聚合物，导致肝毒性。谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸与两者反应形成毒性较弱或无毒性的产物。因此，细胞色素P450含量较高而GSH含量较低的肝小叶第三带肝细胞、肝窦内皮细胞极易损伤，若进一步发展，肝小静脉及窦状隙内膜与内皮下区域出现水肿，肝小静脉壁逐渐硬化，随着胶原沉积造成肝小静脉闭塞，周围肝细胞广泛坏死，最终形成肝纤维化。

3.3 肝小静脉闭塞病的诊断 肝穿刺是诊断HVOD的金标准，其病理常表现为肝小叶内直径＜300 μm的中央静脉和小叶下静脉内皮损伤伴内膜肿胀，甚至内膜增生增厚和结缔组织增生纤维化［9］。然而早期HVOD病理表现多不典型，且由于凝血机制障碍、大量腹水等穿刺禁忌证的存在，增加了病理诊断的风险。临床上常根据患者临床表现、用药史及影像学检查等进行诊断。常用的诊断标准有西雅图标准（改良）和巴尔的摩标准［10］。这两种标准的特异性较好，可达91%～92%，但敏感性略差［11］。

3.4 肝小静脉闭塞病的治疗 HVOD治疗首先要停止PAs药物的使用。根据病情不同，HVOD可分为轻、中、重度，轻度患者常不需要特殊处理即可自愈，中度患者给予利尿、保肝、支持等对症治疗后可缓解。重度患者病死率高，常需要进行肝移植［9］。研究发现由于HVOD梗阻的部位多位于中央静脉和小叶下静脉，因此抗凝治疗是缓解肝静脉回流障碍的主要措施［12］。临床常用的治疗药物有去纤苷、低分子肝素、激素、抗血凝酶Ⅲ、前列腺素E等，其中去纤苷是疗效最为肯定的药物，其具有到保护内皮细胞、抑制纤维蛋白沉积的作用，具有抗血栓、抗局部缺血、抗炎性反应的特性［13］。但也有文献对所收治55例HVOD患者分析发现，临床常规使用的保肝、利尿、低分子肝素、丹参酮、前列腺素E仅对部分患者有效［14］。王轶等［15］通过回顾性分析，发现经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）治疗土三七所致的HVOD合并顽固性水肿安全有效，能改善患者肝功能，提高患者生活质量。

3.5 中医认识 HVOD是现代医学病名诊断，根据患者临床症状表现，当属祖国医学“臌胀”“单腹胀”“蛊胀”“水臌”，为中医“风、痨、臌、膈”四大疑难杂症之一。臌胀最早见于《内经》，《素问·腹中论》云：“有病心腹满，……名为鼓胀”，“此饮食不节，故时有病也”。饮食不节，损伤脾胃，运化不权，湿热内生，聚集中焦，日久成瘀，脾虚、血瘀为本，水湿内停为标，湿、热、瘀相互搏结，治当攻补兼施，补虚不忘实，泻实不忘虚，活血化瘀、祛湿利水等以调畅脏腑气机，促进水液排泄。本文用茵陈苍术赤小豆汤加减治疗，从气、血、水三处着手，具有清热燥湿、活血化瘀、行气利水之功效。其中，茵陈中所含β-蒎烯、茵陈二炔烃、茵陈炔酮等成分具有利胆、解热、保肝作用；苍术醇等能保肝利胆、利尿、抗凝提高免疫力；赤小豆含硫胺素、核黄素等，具有利尿、保肝利胆功效；赤芍中赤芍苷、赤芍内酯苷等成分，则具有改善循环、抑制血小板聚集等作用。

肝小静脉闭塞病具有诊断困难、发病急、病死率高等特点，近年来受到高度关注。目前治疗上并无特效药物，临床常应用利尿、抗凝等药物对症治疗。长期使用利尿药会引发电解质紊乱、耐药、肝肾综合征等问题，抗凝药物的使用会增加出血的风险。中医则从整体观念出发，给予清热化湿、健脾活血方药，中西医结合治疗能够取得满意疗效，值得深入研究。

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［15］王 轶，张 峰.经颈静脉肝内门腔静脉分流术治疗误服土三七后肝小静脉闭塞所致顽固性腹水的疗效［J］.世界华人消化杂志，2015，23（26）：4261-4265.

［2016－03－14收稿，2016－04－12修回］ ［本文编辑：刘一洋］

Integration of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of hepatic veno-occlusive disease induced by Gynura Rhizome：A case report and literature review

GUAN Li-fang①，LIU Tong-ting.①Postgraduate Training Base of Jinan Military Region General Hospital of Shandong University of TCM and Materia Medica，Jinan，Shandong 250031，China

Hepatic veno-occlusive disease（HVOD）is a rare disease.Gynura Rhizome is the common pathogenesis factor according to Chinese literature.The mechanism of veno-occlusive disease is very complex and not still clear in current.No special effective drugs have not been used for treatment of it；its misdiagnosis rate，missed diagnosis rate are high as well with poor prognosis.This article reports a case about HVOD caused by Gynura Rhizome who was treated with combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine，so as to provide a reference for HVOD treatment，by reviewing clinical date，summarizing experience and reviewing related literature.

Hepatic veno-occlusive disease；Risk factors；Pathogenesis；Integration of Chinese and Western medicine for treatment

R512

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.008

军队中医药科研专项课题（10ZYZ302）

250031山东济南，山东中医药大学济南军区总医院研究生培训基地（管丽芳）；济南军区总医院医务部（刘同亭）

刘同亭，Email：liutongting@163.com