多发性抽动症发病机制探讨

高汉媛，史正刚（1.甘肃中医药大学，甘肃兰州730000，2.甘肃省武威肿瘤医院，甘肃武威733000）



多发性抽动症发病机制探讨

高汉媛1，2，史正刚1*
（1.甘肃中医药大学，甘肃兰州730000，2.甘肃省武威肿瘤医院，甘肃武威733000）

摘要：多发性抽动症是一种神经精神障碍性疾病，其病因及发病机制目前不甚明确，考虑可能是一种因素所致，也可能是多种因素共同作用的结果，针对其发病机制有很多假说。

关键词：多发性抽动症；发病机制；理论探讨

多发性抽动症又称抽动—秽语综合征（TS），是一种慢性、波动性、多发性运动肌的快速抽搐，伴或不伴有不自主发声和语言障碍为主要特征的神经精神障碍性疾病［1］。发病原因多与遗传因素、中枢神经递质失调、心理因素、感染以及环境因素等有关，特别是有家族史、反复呼吸道感染史、过敏史、早产史及外伤史的患儿更容易发生该病。该病的病因及发病机制目前仍不甚明确，可能是一种病因所致，也可能是多种因素相互作用的结果。针对其发病机制现在有很多假说。

1　遗传因素

TS是具有遗传倾向的神经精神障碍性疾病［2］。大量研究表明［3］，TS具有明显的遗传倾向，在本病先证者的家族成员中，TS的发病率较普通人群高。目前尚无研究证明其遗传方式及机制，但一般认为TS的遗传方式倾向于常染色体不完全显性遗传，且不完全外显率存在性别差异，男性高于女性［4］。郑毅［5］在对641个TS患儿的家族研究后发现，35%患儿的一级亲属患有抽动症。陈秀梅等［6］对143例抽动症患儿进行调查，并与同龄健康儿童进行对照，发现观察组家族抽动症病史阳性率为22.4%，与对照组相比，差异有显著性，支持遗传因素影响抽动症发病的理论。Alibin报道同卵双生子抽动症患病率一致性要高于双卵双生子［7］。国外有研究证实，5号常染色体着丝粒结构、功能异常与TS发病有关［8］。此外还有学者研究发现，NLGN4基因缺失以及13号常染色体上的SLITRK1基因突变也可能与TS发病有关，进一步提供了TS与遗传相关的证据［9，10］。王伟等［11］发现，TS患儿儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）基因区域多态性较正常儿童有明显改变，提示COMT基因突变与TS的发病也有关系。虽然目前大量研究为TS发病与遗传有关提供了证据，但因为基因对行为的调控也受环境制约，因此，要明确分辨出TS的发病仅仅是因遗传而引起也十分困难。

2　神经递质失衡

神经递质是神经元之间、神经元与靶细胞间发挥信号传递功能的化学物质，其作为信息的传递体在中枢及周围神经系统中起重要作用。神经递质在神经元内合成，通过突触前膜释放至突触间隙，而后作用于突触后膜，与后膜上的受体结合，从而发挥生理作用。该过程中的任何环节出现异常都会对生理功能产生极大影响，进而出现神经精神方面的问题。中枢神经递质分为生物胺类、氨基酸类、乙酰胆碱、肽类。

2.1单胺类神经递质失衡

单胺类神经元轴突投影可涉及每一个脑区，故对整个大脑功能有广泛影响。多数学者认为TS存在中枢神经递质失衡问题，而且可能有多种神经递质影响本病的发病过程。目前研究较多的单胺类神经递质是多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）及5-羟色胺（5- HT）等。根据目前研究结果，考虑TS发病与DA、NE水平升高及5- HT水平降低有关。有学者认为大脑基底神经节病变和多巴胺系统功能紊乱是发生该病的主要原因。DA是重要的神经递质，占所有脑内儿茶酚胺类神经递质总量的80%。DA神经元主要位于中脑和基底节，其中80%分布于黑质及纹状体。Shahedj等曾报道对TS患儿深部脑组织采用电刺激治疗有很好的效果，表明TS患儿存在基底神经节病变，对患儿进行解剖及影像学的进一步研究发现，该病与大脑皮质基底节结构和功能异常有着密切关联［12］。有研究表明，TS患儿大脑内多巴胺转运体（DAT）在纹状体、大脑皮层处信号异常增强。DAT是位于中枢多巴胺神经元突触前膜的膜蛋白，主要作用是转运DA，二者间具有量变的一致性，这说明TS患儿体内存在多巴胺功能亢进的情况，为多巴胺系统功能紊乱是TS的发病机制提供了有力证据［13］。部分学者认为，抽动症的发生与NE及5- HT功能失调也有一定关系。DA与NE合成的前体物质均为酪氨酸，NE是由DA在DA-β-羟化酶作用下生成的，因此二者含量的变化是一致的。NE是交感神经末梢的神经递质。国外学者发现，缺乏传递相关蛋白- 25基因的突变鼠存在自发性运动过多的表现，且NE的浓度升高，通过特异性NE神经毒素的干预降低脑内NE浓度，发现突变鼠的自主运动减少，说明在该动物模型自主运动过多的发病机制中，NE的过度调节可能起到了一定作用［14］。5- HT也是参与调节中枢神经系统功能的重要神经递质。国外报道显示，应用5- HT的前身L- 5羟色胺酸可以使抽动障碍患儿的症状得以改善，由此我们推测TS发病可能与5- HT水平降低有关。

2.2氨基酸类神经递质失衡

氨基酸作为神经递质本身及多种神经递质的前体物质和中间产物，在神经营养、发育及信息传递中发挥着重要作用。其适量、平衡的供应及正常代谢与儿童脑的发育、营养、成熟都有着密切关系。氨基酸在人体体液中游离存在的水平是恒定的，但很难测定活体脑组织及脑脊液的氨基酸水平。氨基酸可以通过血脑屏障，所以血液中的氨基酸水平可以间接反映脑内氨基酸情况、脑的营养及基本代谢。氨基酸根据其结构可分为兴奋性氨基酸，如谷氨酸（GLU）、天门冬氨酸等（ASP）和抑制性氨基酸，如γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）、牛磺酸（TAU）等。兴奋性氨基酸对中枢神经元有兴奋作用，而抑制性氨基酸的作用则相反。正常浓度下的兴奋性氨基酸可维持大脑皮层兴奋性，而高浓度的兴奋性氨基酸在神经发育期对神经细胞有促毒性作用，引起兴奋性神经元持续去极化，使细胞内钙离子超载而导致神经元变性坏死，与TS发病关系密切。目前已证实，TS发病可能与中枢神经系统抑制性氨基酸抑制不足及兴奋性氨基酸过度作用有关［15］。有研究表明［16］，大部分TS患儿的血浆氨基酸水平比正常儿童高。还有学者运用高效液相色谱法测定TS患儿与正常儿童血浆兴奋性氨基酸含量，结果显示，TS患儿GLU、ASP含量较正常儿童明显升高，治疗后两种氨基酸含量均明显下降［17］。国外有学者应用γ-氨基丁酸受体激动剂治疗4 例TS患儿，也取得较好效果［18］。这进一步说明，TS发病可能与氨基酸水平升高，尤其是兴奋性氨基酸水平升高或兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸平衡失调有关。

3　多巴胺系统功能异常

3.1多巴胺能神经纤维过度支配

基底神经节回路中的黑质—纹状体DA通路具有易化大脑运动皮层、产生兴奋性的作用，而纹状体本身又受到来自皮质—纹状体GLU通路的影响。纹状体中的多巴胺受体（DR）在被DA和GLU激活后，产生的生理作用恰恰相反，前者具有易化作用，如果DA能神经纤维在纹状体中的分布占优势，那么也势必拥有更多激活DR的机会，从而大大提高兴奋运动皮层的几率，从这一点出发，有学者认为，DA能神经纤维的过度支配很可能就是TS发病的神经病理解剖学基础。由于多巴胺转运蛋白（DAT）仅仅出现在合成DA的神经细胞上［19］，因此，它既可以作为检测DA能神经元的特异性指标，也可以显示DA能神经纤维的分布情况。从以往研究结果可知，TS发病人群纹状体区DAT水平有升高趋势，初步判断这可能是由于多巴胺能神经纤维在该区分布增多造成的，但这种病理变化是否与TS发病直接相关，依据目前的资料还很难做出定论。

3.2多巴胺受体超敏感

高香草酸（HVA）是DA的代谢产物，存在于血浆及脑脊液中，是反映DA活性的主要指标。前面提到的两个假说将TS发病放在DA过多释放上，按照这一观点推论，DA的主要代谢产物HVA的含量也会相应升高，但事实恰恰相反，在对TS患儿血浆和脑脊液中DA的研究中发现，用氟哌啶醇（DR拮抗剂）治疗前，患儿脑脊液中的HVA水平明显低于正常组，而治疗后水平升高，由此推测这种变化是由于DR被药物阻断后，突触后神经元反馈性兴奋，更多DA从突触前神经元释放，故而使相应代谢产物增加，这可能是TS患儿HVA水平下降及停药后症状容易反复的根源，也提示TS发病不仅仅是中枢神经系统DA活性过度，而且有突触后受体超敏感（DR数目增多或亲和力升高），超敏的受体引起效应细胞反应活动过度。为了进一步证实DR超敏的事实，学者进行了大量的临床观察。一些研究结果似乎可以说明这个问题［20～22］，但仍有部分研究结论不支持该观点［23，24］。可见，该假说对于全面揭示TS发病机制仍有不足。

4　免疫功能异常

感染及免疫功能紊乱与TS的关系越来越受到学者关注。临床观察发现，有一部分TS患儿每于上呼吸道感染后抽动症状加重或病情反复。病理学研究发现这与感染后的自身免疫损害有关［25］。Swedo等［26］研究发现，部分抽动障碍（TD）和强迫障碍（OCD）患儿的发作与链球菌感染相关，并将其命名为链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS），患儿症状在链球菌感染后出现或明显加重。还有文献报道，注射免疫球蛋白后患儿的抽动症状明显减少，这也进一步肯定了免疫因素在TS发病中的作用。有研究认为，链球菌感染后，细菌抗原与脑组织靶器官产生交叉免疫应答反应，产生抗体后引起自身免疫损害可能是链球菌感染引起TS的发病机制［27］。由于从临床表现及相关检查中均未找到感染引起中枢神经系统损伤导致TS发生的相关证据，推测TS并非感染因素直接损伤所致，而是由病原微生物感染机体后，介导自身免疫功能紊乱，抗原可能引起5- HT的前体物质色氨酸（TRP）代谢异常而打破神经递质间的平衡，同时也可能影响了DA、NE等的功能，在以上各种因素的共同作用下导致TS，但这一假说尚未得到实验数据证实［28］。

5　微量元素平衡失调

微量元素多参与体内肌肉、神经系统的活动。钙、铁、锌、镁与人体代谢关系密切，锌可参与基因表达、免疫、细胞再生等，同时也是一种神经递质；钙是神经元代谢激活剂，维持肌肉、神经系统的兴奋性；铁与氧的代谢密切相关，对神经系统发育有重要作用；镁可直接参与神经冲动的产生、传递和肌肉收缩。王景刚等［29］检测90例TS患儿与80例同期健康体检儿童的血清钙、铁、锌水平，分析发现TS患儿血清铁、锌水平均明显低于健康儿童。綦秀贞等［30］对70例TS患儿和60例正常儿童进行微量元素（钙、铁、锌、镁、铜）分析，发现TS患儿全血中钙、铁、锌、镁水平均低于正常组，推测钙、铁、锌、镁水平异常与TS发病有一定关系。铅是一种对人体有极大危害的物质，对儿童危害更大。铅对神经系统有很强的亲和力，进入人体后通过血液侵入大脑神经组织，使营养物质和氧供应不足，造成脑组织损伤。大量研究发现，TS患儿的血铅水平高于正常儿童，经排铅治疗后，不但血铅水平明显减低，抽动症状也有好转。目前多认为丘脑基底神经核、肢体运动中枢、海马回是多发性抽动症的主要病变部位，而铅首要沉积并损害大脑皮质的额前区、海马和小脑，因此认为血铅升高可能是TS发病的一个危险因素［31］。赖永艺等［32］研究发现，TS患儿全血铁、锌离子含量与正常儿童相比明显下降，而铅离子含量明显升高，由此推测微量元素失衡也可能是引起TS的危险因素之一。

6　性激素平衡失调

目前有学者认为，多发性抽动症与性激素平衡失调相关，唐洪丽［33］研究结果表明，TS组患儿血清雌二醇（EZ）浓度低于对照组，但两组间比较无显著性差异，孕酮（P）水平明显低于对照组，睾酮（T）水平明显高于对照组，从而推测EZ、P降低，T升高可能是TS的发病原因之一。近年来，催乳素（PRL）被认为是多巴胺能超敏感因子，其调节失衡可以引起DR超敏感。刘智胜［34］研究发现，TS患儿血浆PRL含量较正常儿童轻度升高，说明TS的发病可能与PRL异常有关。从上述研究结果可以推测，性激素平衡失调可能参与了TS的发病。

近年来，TS的发病率有上升趋势，可能与社会环境变化、生活水平提高、饮食结构改变、药物滥用及一些负面情绪的影响等有关，也可能与医生及家长对本病的认识提高有关。TS的发病机制可能与以上假说有关，也可能存在其他发病机制，有待于进一步深入的研究。

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（*通讯作者：史正刚）

中图分类号：R729

文献标识码：A

文章编号：1671-1246（2016）09-0157-03