盆腔神经异常在子宫腺肌病中的研究进展

蔡瑶瑶，周强勇，Emmanuel Ansong，吴雪清

（温州医科大学附属第一医院　妇科，浙江　温州　325015）



盆腔神经异常在子宫腺肌病中的研究进展

蔡瑶瑶，周强勇，Emmanuel Ansong，吴雪清

（温州医科大学附属第一医院妇科，浙江温州325015）

［摘 要］子宫腺肌病是子宫内膜腺体和（或）间质侵入子宫肌层形成弥漫或局限性的病变，好发于经产妇，是一种妇科良性疾病。子宫腺肌病的病因与发病机制至今仍然不清，导致临床对策缺乏。近年来，神经及神经介质学说成为研究的热点之一。本文通过对大量文献的整理，将盆腔神经异常与子宫腺肌病发病机制及其与疼痛之间的关系进行综述，旨在为改善临床治疗方案提供理论依据。

［关键词］子宫腺肌病；痛经；神经纤维；神经生长因子；综述文献

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和（或）间质侵入子宫肌层形成弥漫或局限性的病变，是妇科常见病之一。其主要临床表现为经量增多、经期延长和进行性痛经，还可伴有性交痛、慢性盆腔痛等［1］。该病多发生于40～50岁的经产妇，但近些年逐渐呈年轻化趋势［2］。子宫腺肌病发生发展所涉及的因素较多，其病因与发病机制至今尚不十分清楚［3］。随着神经纤维异常分布、神经营养因子高表达等观点的相继提出，神经及神经介质学说成为近年来研究的热点之一。本文通过对大量文献的整理，将盆腔神经异常与子宫腺肌病发病机制及其与疼痛之间的关系进行综述，总结目前的研究进展，为临床诊治和后续研究提供新的思路。

1　自主神经纤维在盆腔中的分布

盆腔自主神经由下腹腔神经、盆腔内脏神经、盆腔神经丛及其分支构成。下腹腔神经，属交感神经，由椎体T11-L2发出的上腹腔神经束抵达骶骨岬后形成。上腹腔神经束走行于肠系膜下动脉靠近大动脉分叉处，与腰骶干汇合后一起支配盆腔。盆腔内脏神经，属副交感神经，由椎体S2-S4发出，并和下腹腔神经汇合形成盆腔神经丛［4］。盆腔神经丛在输尿管与子宫动脉交叉处的下方走行，跨过输尿管根部后与髂内血管伴行。在支配子宫前，盆腔神经丛分为两个分支，其中一个分支沿着主韧带和子宫动脉走行，在子宫内分布于子宫浆膜层下；另一个分支则与宫骶韧带侧面伴行而上，到达子宫后走行在子宫内膜和肌层之间，延伸到宫角处并支配输卵管近端［5］。另外，正常人群的子宫肌层、子宫内膜和肌层交界面及子宫内膜基底层的深部都有神经纤维支配，但位于子宫内膜上2/3的功能层却常常无神经纤维的分布。目前对这些神经纤维在子宫内膜基底层所起的作用还不十分了解［3］。

2　盆腔神经异常与子宫腺肌病的关系

盆腔神经纤维的异常与子宫腺肌病密切相关。抗蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5）是高度特异性的神经标志物，可检测有髓神经纤维（包括Aa，Aβ，Ay，Aδ，B）与无髓神经纤维（包括C），而神经丝蛋白（neurofilament，NF）是高度特异性有髓神经纤维标志物，可检测神经纤维Aa，Aβ，Ay，Aδ，B［6］。有研究［3］显示子宫内膜异位症（以下简称内异症）患者子宫内膜功能层出现PGP 9.5免疫组织化学反应阳性的神经纤维，而正常的子宫内膜却不出现。因此子宫内膜活检术结合免疫组织化学的方法来检测在位子宫内膜（基底层和功能层）小神经纤维的存在可能成为内异症诊断或者排除诊断的有效方法［7］。Tokushige等［8］使用一系列特定的神经标记物来检测内异症及非内异症患者子宫内膜层和肌层神经纤维的类型及密度。研究发现与非内异症患者相比，内异症患者的子宫内膜层和肌层中PGP 9.5免疫组织化学反应阳性的神经纤维及NF免疫反应阳性的神经纤维密度显著增加。另外，该研究还发现内异症患者子宫内膜功能层的神经可能为感觉神经纤维C，而内膜基底层则为感觉神经纤维C、感觉神经纤维Aδ和肾上腺素能神经的混合，肌层为感觉神经纤维Aδ、感觉神经纤维C及胆碱能神经纤维的混合。

近年研究发现，PGP 9.5免疫组织化学反应阳性的神经纤维除了存在于子宫腺肌病患者在位的子宫内膜与肌层中，还可能存在于子宫腺肌病和子宫腺肌瘤患者的病灶中［6］。但目前对于子宫腺肌病病灶中是否存在神经纤维组织仍存在争议。Quinn通过PGP 9.5免疫组织化学反应对子宫腺肌病患者及对照组子宫峡部的神经纤维做特异性染色，以显示交感神经及副交感神经在子宫峡部的分布。在对照组子宫峡部可观察到浆膜下层的神经纤维分布密集而子宫内膜-肌层神经稀疏分布，神经血管束贯穿于肌层间质中。但在子宫腺肌病患者中发现腺肌病病灶以及子宫内膜和肌层交界处并无神经分布。该研究提示，盆腔神经局部或完全的破坏在子宫腺肌病的发展中起到重要的作用。而分娩、刮宫、子宫内膜切除等造成子宫内膜和肌层交界处的破坏，为子宫内膜层侵入肌层提供了有利条件［9］。同样，有研究指出与非子宫腺肌病患者相比，子宫腺肌病患者中子宫肌层交感神经纤维密度有所减少［10］。虽然如此，另有研究发现在一部分子宫腺肌病病灶边缘可以观察到小直径神经纤维局部增殖，表明该病灶处的神经纤维在损伤后有再生的可能［9］。与该结论相符，也有研究表明困难的阴道分娩、长期的便秘、刮宫等会导致子宫神经及宫骶韧带的损伤。在神经严重损伤后，机体有修复的过程，包括子宫峡部、宫颈、阴道和宫骶韧带的神经再生，这也可能是引起慢性盆腔疼痛、痛经、性交痛及不孕等临床症状的原因［11］。

将子宫腺肌病患者神经纤维的分布和其痛经症状之间的关系进行研究，Zhang等［6］发现PGP 9.5免疫组织化学反应阳性的神经纤维出现在子宫腺肌病伴痛经患者的子宫内膜功能层，但在不伴有痛经患者的子宫内膜功能层中没有此发现。同时PGP 9.5免疫组织化学反应阳性的神经纤维密度在有子宫腺肌病伴痛经患者的子宫内膜基底层和肌层显著增加。Mechsner等［12］采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评测患者痛经严重程度，发现神经纤维密度和内异症相关痛经程度呈正相关。有研究［13］认为这种神经纤维的分布与病灶的距离和内异症疼痛程度呈正相关。子宫神经去除术（即切断双侧子宫骶骨韧带和骶前神经切除术）可以阻断来自盆腔中部的神经纤维传导，对治疗子宫腺肌病痛经及慢性盆腔痛均有一定的临床效果［14-15］。

子宫腺肌病是激素依赖性疾病。有研究［16］表明子宫神经纤维的分布是由雌激素和孕激素来调节的。雌激素通过与细胞内雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合而发挥作用。ER是一类由配体激活的转录因子，是核受体超家族的成员。ER分为ERa和ERβ两种亚型。ERa主要在子宫、睾丸、乳腺、肝脏、肾脏、心脏及垂体中表达。ERβ主要在卵巢和前列腺中占优势。芳香化酶是雌激素生物合成过程最后一步的限速酶，属于细胞色素超家族，又称芳香化酶细胞色素P450（P450arom）。在怀孕期间、啮齿动物发情期及雌激素治疗后子宫内的去甲肾上腺素能神经有所减少［16］。研究表明子宫腺肌病患者子宫肌层P450arom的表达较非子宫腺肌病患者显著增加，而在子宫内膜层中两者差异无统计学意义，提示子宫腺肌病异位病灶表达P450arom的可能。ERa与ERβ的比例在子宫腺肌病患者子宫肌层酪氨酸羟化酶阳性的神经纤维有所增加［10］。雌激素及其受体增加在子宫肌层交感神经纤维的减少中起到关键性作用［10］。和未经激素治疗的内异症相比，内异症患者在经过高效孕激素、口服避孕药、达那唑、GnRH类似物等一系列抑制雌激素合成的药物治疗后，在位的子宫内膜层和肌层神经纤维密度呈显著性减少，异位病灶明显缩小，患者疼痛症状也明显减轻。与上述研究相符，联合口服避孕药和孕激素后子宫内膜层感觉神经及肾上腺素能神经有明显的减少［17］。

3　神经营养因子与子宫腺肌病的关系

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是最早发现的靶源性神经营养因子，具有神经元营养和促突起双重生物学效应，对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。它是由神经支配的靶器官分泌并被神经末梢摄取和转运，在人和动物子宫内膜间质细胞及腺上皮细胞均有表达。NGF有两类不同的受体，一类是低亲和力的P75神经营养因子受体（P75 neurotrophin receptor，P75NTR），另一类是高亲和的酪氨酸激酶受体A（tyrosine kinasine A，TrkA）［18］。NGF在疼痛的产生、神经可塑性、免疫细胞聚集及炎症因子释放中起到了决定性的作用。有报道显示NGF在子宫腺肌病及内异症中存在异常表达，提示该因子可能参与这些疾病的发病过程［19］。

研究［20］表明子宫腺肌病患者病灶异位内膜间质细胞及腺上皮细胞均有NGF表达，在子宫肌细胞则无表达，且病灶中NGF的表达明显高于对照组在位内膜腺上皮细胞及间质细胞。与该理论相同，腹膜内异症病灶腺体与血管周围的神经纤维内P75NTR呈高表达［21］。Li等［19］提出NGF-β可作为子宫腺肌病严重程度的指标。在子宫腺肌病小鼠中可以观察到NGF-β和其受体在子宫中的表达水平及TrkA mRNA在背根神经节的表达水平随病情进展而增加，而在正常对照小鼠中则改变很小。但两组小鼠的背根神经节中P75NTR mRNA表达水平在不同生长阶段保持基本稳定。

有学者［22］认为子宫腺肌病异位病灶中神经纤维可能是异位内膜分泌NGF及其受体表达增加导致局部神经纤维向内生长形成的。内异症患者内膜层神经纤维的异常表达，往往伴随着NGF的高分泌，而NGF的高表达也可以促进神经纤维的生长。有研究［22］发现在子宫腺肌病小鼠中NGF-β的高表达可能促进子宫中神经纤维增殖，提高神经敏感性，加重炎症反应。内异症病灶和神经纤维之间的相互联系可能是由炎症介导的，并在内异症相关疼痛中起到重要的作用［18］。NGF可通过刺激神经肽的表达和释放来兴奋神经元末端，它能维持感觉神经元的生存、发展，选择性参与疼痛调节的小感觉神经元和交感神经节神经元［19］。有学者提出NGF在调节免疫反应中起到了重要的作用，它可诱发炎症反应，使相应部位出现疼痛或痛觉过敏。NGF参与肥大细胞、辅助性T淋巴细胞2的聚集与激活，嗜酸性粒细胞浸润等炎症细胞增殖过程。它可通过刺激肥大细胞脱颗粒，促进炎症介质如5-羟色胺、组胺、肿瘤坏死因子的释放，放大炎症反应。另外，NGF也影响非神经细胞的增殖，如生肌细胞、胆囊平滑肌细胞、角膜上皮细胞［23］。采用VAS评价子宫腺肌病患者痛经、慢性盆腔痛和性交痛程度，研究表明子宫腺肌病重度痛经患者NGF蛋白表达强度及PGP 9.5免疫组织化学反应阳性神经纤维密度均高于轻中度及无痛患者，但对性交痛、慢性盆腔痛患者NGF蛋白表达及PGP阳性神经纤维密度差异无统计学意义［20］。

使用激素类药物治疗，如口服避孕药、孕激素或左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）等治疗内异症后，除了子宫内膜的神经纤维密度降低外，NGF及其受体表达也随之降低，痛经症状得到改善。与未经激素治疗行子宫切除术的子宫腺肌病患者相比，LNG-IUS治疗后（平均放置时间17.4个月）患者痛经症状得到明显改善，且经LNG-IUS治疗后子宫内膜层和肌层NGF及受体有显著的减少［2］。Li等［24］发现雌激素能刺激子宫内膜NGF的表达。在研究中以子宫腺肌病病灶中内膜间质细胞为实验组，非子宫腺肌病患者在位内膜间质细胞作为对照组，发现17-β雌二醇能促进实验组细胞中NGF的表达，而在对照组细胞中没有此发现。

综上所述，神经纤维的增生及异常分布和NGF的异常表达可能与子宫腺肌病的发病机制相关，并在患者痛经的发生发展中起到重要作用。当前对子宫腺肌病的研究还主要集中在临床的对策和疼痛的改善与消除方面。随着神经及神经介质学说研究深入，NGF抑制剂以及盆腔神经阻断术将逐渐应用于临床，为子宫腺肌病疼痛的治疗打开新视野。

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（本文编辑：吴昔昔）

［中图分类号］R711.71

［文献标志码］C

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.018

收稿日期：2015-05-18

基金项目：温州市公益性科技计划项目（Y20140743）。

作者简介：蔡瑶瑶（1991-），女，浙江温州人，硕士生。

通信作者：吴雪清，教授，Email：wuxueqing.37@hotmail.com。