尼泊金酯的绿色合成工艺研究

沈　宏,崔　凯

(1.江苏开放大学 江苏城市职业学院，江苏 南京 210036; 2.南京大学金陵学院 化学与生命科学学院，江苏 南京 210089)



尼泊金酯的绿色合成工艺研究

沈宏1,崔凯2*

(1.江苏开放大学 江苏城市职业学院，江苏 南京 210036; 2.南京大学金陵学院 化学与生命科学学院，江苏 南京 210089)

[摘要]本文主要是对尼泊金酯的绿色合成工艺进行研究，通过选用不同的催化剂及带水剂，对尼泊金酯的酯化反应工艺进行对比，并对后处理方法进行了优化。得到了一系列尼泊金酯产品，并对其进行了红外表征以及熔点测定。优化的反应条件如下：对羟基苯甲酸：醇= 1g∶4.3mL,对羟基苯甲酸用量为0.1 mol，催化剂用量0.7g，反应温度145℃，反应时间2.0h，工艺优化后各种酯的收率>85%,纯度>98%。

[关键词]尼泊金酯；绿色合成

1引言

尼泊金酯，化学名称为对羟基苯甲酸酯，对霉菌、酵母、细菌等都有抑制作用，并且还具有广谱、易配伍等优点。自1923年尼泊金酯正式被批准应用在食品中以来，此系列化合物因本身具有毒性较低、无刺激性、不受酸碱影响、化学性质稳定等特点，在人体内易水解，在pH l-8范围内对霉菌、酵母、细菌都具有良好的抑菌作用，而广泛的用于食品、饮料、化妆品和医药等行业。我国国标规定，尼泊金系列酯中的乙酯、丙酯可以应用于食品中；而欧、美国家食品中主要使用尼泊金甲酯、乙酯和丙酯，庚酯在美国也可应用于饮料、酒中；日本使用的主要是丁酯。除用作防腐剂之外，尼泊金酯还是十分有用的有机合成中间体，其作为一个双官能团化合物,可以参与制备很多具有药物活性的化合物[1]。

目前尼泊金酯所用的合成方法主要有三种：对羟基苯甲酰氯与醇反应；对羟基苯甲酸与醇反应；对羟基苯甲酸和碳酸二酯反应[2]。其中第二条路线因原料易得，工艺简单，适合工业生产，所以相关的研究最多。为了提高酯化反应的产率，通常需使用带水剂通过共沸形式将生成的水移出反应体系，常见的带水剂有甲苯、石油醚、环己烷等，本文拟通过实验对比各种带水剂对酯化反应的影响。催化剂对此酯化反应也十分重要，可以大大缩短反应时间，温和反应条件。工业上常用的酯化催化剂有氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸、强酸性阳离子交换树脂、固体超强酸、路易斯酸、氨基磺酸等[3-11]。氯化氢因会强烈腐蚀设备，一般很少应用；浓硫酸曾经是工业上最常用的酯化催化剂，它价廉，催化活性好，但其在高温下会诱发醇类的副反应，如脱水生成烯烃或醚，以及异构化、树脂化等，并且对设备腐蚀严重, 废液污染环境；固体超强酸制备尼泊金酯反应时间短，收率高, 但固体超强酸制备工艺复杂, 价格昂贵，很难工业化推广；某些路易斯酸如SnCl4·5H2O因为属于重金属盐，对产生的废水对环境压力较大。氨基磺酸对人呼吸道和皮肤有刺激性，不符合绿色合成的要求；用杂多酸如磷钨酸作催化剂, 虽然产率较高, 不腐蚀设备, 但磷钨酸价格很高, 反应时间较长，会提高产品的成本，不利于产品的市场竞争。

本文旨在从催化剂及带水剂两方面入手，探寻一种适于工业化生产尼泊金酯的绿色合成工艺。

2实验

2.1实验原料

对羟基苯甲酸 CP、正丁醇 AR、正戊醇 AR、正己醇 AR、正庚醇 AR、对甲苯磺酸 CP、硫酸氢钠(一水合) AR、三氯化铁(六水合)AR、浓硫酸98%、95%乙醇 AR、乙酸乙酯 AR、甲苯AR、环己烷AR、石油醚(60-90℃)AR。均为国药集团化学试剂有限公司生产。

2.2实验仪器

Agilent-1100液相色谱仪、ZF-6紫外分析仪、Avatar360红外光谱仪、SHZ-III循环水式真空泵、RE-206B旋转蒸发仪、司乐85-I磁力搅拌器、ZNHW-I智能控温仪、常规合成仪器。

2.3实验步骤

在250mL四颈瓶中，加入对羟基苯甲酸13.80g(0.1mol)、醇类30mL、催化剂(固体0.7g，液体2mL)，带水剂40mL，搅拌加热回流，分出生成的水，HPLC跟踪至反应结束。冷却后将反应液用1%-2%碳酸氢钠溶液40mL洗涤三次，合并有机层，减压蒸馏，蒸除带水剂后，冷冻至得到白色晶性固体，粗品可用75%乙醇重结晶，得白色精品。(HPLC检测条件：XDB-C18柱-25cm；流动相：甲醇:水 = 80:20；流速:0.8mL/min；柱温:30℃；进样量20uL；检测波长:254nm)。

3结果与讨论

3.1产品表征

尼泊金丁酯：熔点：68.2-69.4℃；IR(KBr，cm-1)： 3384.6(vs，υO-H), 2948.4(m，υC-H),2880.3(m，υC-H), 1700.2(s，υC=O)，1606.4(s)，1589.4(s)，1512.4(m)，1469.2(m)。

尼泊金戊酯：熔点：35.0-37.2℃；IR(KBr，cm-1)：3348.4(vs，υO-H), 2959.4(m，υC-H),2874.7(m，υC-H), 1688.8(s，υC=O)，1610.7(s)，1594.9(s)，1516.5(m)，1448.2(m)，854.3(m)。

尼泊金己酯：熔点：43.2-45.0℃；IR(KBr，cm-1)：3300.5(vs，υO-H), 2952.8(m，υC-H),2934.7(m，υC-H), 1684.1(s，υC=O)，1610.9(s)，1594.9(s)，1521.6(m)，1450.8(m)，856.0(m)。

尼泊金庚酯：熔点：47.5-48.6℃；IR(KBr，cm-1)：3385.7(vs，υO-H), 2955.1(m，υC-H),2959.9(m，υC-H), 1676.3(s，υC=O)，1610.6(s)，1591.5(s)，15214.1(m)，1466.9(m)，856.5(m)。

3.2不同催化剂条件下各带水剂对酯合成的影响

酯化反应中催化剂及带水剂对酯化的结果均有较明显的影响，因此我们分别研究了多种催化剂及带水剂在尼泊金酯制备中的作用。其中催化剂包括：浓硫酸、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、三氯化铁，带水剂包括：甲苯、石油醚(60-90℃)、环己烷及以相应的醇作为带水剂。

从表1 可以看出，以石油醚或环己烷作带水剂时反应温度温和，需较长反应时间。甲苯为带水剂时反应时间有所缩减，但甲苯毒性较大，不符合绿色化学的理念。而采用不额外使用带水剂，利正丁醇(正戊醇、正己醇、正庚醇)和水的共沸来既作反应物又做带水剂，既可以提升反应温度加快反应速度，又不会增加后期三废处理中溶剂回收的工作量。该批次实验中由于浓硫酸具有氧化性，反应后期易导致焦化使产物颜色变深，必须进行精制,因此其不是首选的催化剂。

在表2的实验中，对甲苯磺酸也显示了较好的催化性能，但其价格相对较高，同时后处理的废水中会含有对甲苯磺酸盐，要经过特别回收或处理才能排放，因此其也不是最好的催化剂的选择。在对甲苯磺酸催化下使用各种不同带水剂的结果同浓硫酸催化下的结果一致，不使用额外带水剂，直接以反应物醇作带水剂均取得理想结果。

表3显示,硫酸氢钠在该反应中具有非常理想的催化效果。其是一种低廉易得、稳定的固体无机化合物，环境友好，与产物分离简便，反应时间短，产品色度好，反应所得产品无需重结晶，是很好的一种固体催化剂。不同带水剂的效果同表1、表2一致。

从表4可以看出，在三氯化铁催化下，不同带水剂显示的结果与表1-3一致。由于三氯化铁同酚羟基有显色作用，反应时体系有明显的蓝紫色。但在后处理中用活性炭脱色即可得到白色成品。

综合以上各组实验结果，在尼泊金酯类化合物的合成中硫酸氢钠和三氯化铁是很好的催化剂选择。带水剂方面，采用不额外使用带水剂，利用正丁醇(正戊醇、正己醇、正庚醇)可以同水共沸，并且醇与水微溶，共沸物冷凝后分两层，醇层可以返回到体系中，再带出水分，这样的操作不但产物收率和纯度好，而且反应时间短，多余的醇还可以考虑回收套用以降低成本。因此在尼泊金酯类化合物的合成中采用醇带水的工艺最为符合绿色化合成的要求。

3.3后处理工艺的改进

文献中尼泊金酯多采用重结晶的方法进行精制，对最终产品的损失较大。我们通过在回收带水剂时严格控制残留液体的体积，并缓慢降温、低温过滤等方法，使所得的尼泊金酯以很好的晶型析出，得到纯度较高的产品，产品纯度可以达到97.5%以上，省略了重结晶的步骤，大大简化了操作和提高了收率。

4结论

通过对比上述实验结果，可得下述结论：

直接采用相应的醇既作反应物又作带水剂，可以在尼泊金酯合成中取得理想的结果；三氯化铁和硫酸氢钠是理想的制备尼泊金酯的

绿色催化剂，其催化效果显著；优化后的后处理方法得到的粗产品即可达到较理想的纯度，简化了工艺，提高了收率，符合工业化生产的需求；优化的反应条件如下：对羟基苯甲酸：相应的醇= 1g∶4.3mL,对羟基苯甲酸用量为0.1 mol，催化剂用量0.7g，反应温度145℃，反应时间2.0h。各种酯的收率均可达85%以上，纯度超过97.5%。

[参考文献]

[1]潍坊博创国际生物医药研究院. 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途：中国，CN102295618A[P/OL]. 2011-12-28 [2016-3-5]. http://www.pss-system.gov.cn/sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B

152226CAE4DB031259396A.

[2]Rao, CasukheleSomeswara.et al, METHOD FOR ESTERIFICATION OF CARBOXYLIC ACIDS: Indian,296/CHE/2009[P/OL]. 2010-8-20 [2016-3-5]. http://ipindiaonline.gov.in/patentsearch/search/index.aspx.

[3]邓旭忠, 周家华, 杨辉荣,等. 硫酸铁铵催化合成对羟基苯甲酸丁酯[J].精细石油化工，2002(03)：38-39.

[4]麻昌爱，韦燕，李芳良. 微波辐射SnCl4·5H2O催化合成对羟基苯甲酸正丁酯[J]. 化工时刊，2005(10)：25-27.

[5]刘占荣, 刘树彬，张萍，等. SiO2负载纳米级SO42-/TiO2固体超强酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯[J].河北师范大学学报(自然科学版), 2010 (09)：565-68.

[6]俞善信，方正法，文瑞明. 氨基磺酸催化合成对羟基苯甲酸正丁酯[J]. 湖南文理学院学报(自然科学版), 2005(02)：22-23.

[7]乔方方, 杨喜平, 谷克仁. 固载杂多酸催化合成尼泊金正丁酯的研究[J].粮油加工，2009(12)：170-173.

[8]姚春凤,曾志坚,赵桂兰. 硫酸氢钠催化合成对羟基苯甲酸丁酯[J]. 广州化工; 2005 (01)：38-39.

[9]刘勇, 成本诚, 易伦. 水合硫酸亚铁催化制备尼泊金酯[J]. 精细化工, 1994(01)：7-9.

[10]张竟清, 孙湛其. 氯化铁催化合成对羟基苯甲酸丁酯[J]. 现代化工, 1995(04)：33-34.

[11]王明星, 宋溪明, 常晓红,等. 对羟基苯甲酸丁酯的合成新工艺[J]. 日用化学工业, 2000(05)：59-60.

[收稿日期]2016-01-18

[第一作者简介]沈宏(1978-),男,吉林松原人,讲师,博士,主要从事新材料的合成以及精细化学品工艺研究。

[中图分类号]O623.65

[文献标识码]A

[文章编号]1674-2273(2016)03-0049-04