AMPK 与肝脏胰岛素抵抗（IR）关系的研究进展

□常永娜　王永亮（.长沙医学院解剖学教研室湖南长沙409；.右江民族医学院体育部广西百色533000）

AMPK 与肝脏胰岛素抵抗（IR）关系的研究进展

□常永娜1王永亮2（1.长沙医学院解剖学教研室湖南长沙410219；2.右江民族医学院体育部广西百色533000）

腺苷酸grrfdefd活化蛋白激酶（AMPK）作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程，同时介导了细胞对营养和环境变化的适应，被称为“能量感受器”。它能够被运动中AMP/ATP的比值变化所激活，并能改善肝脏胰岛素抵抗。单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）作为全身能量平衡的关键调节因素已成为胰岛素抵抗研究的热点。

AMPK肝脏IR

1、AMPK的生理功能

AMPK是一个异源三聚体蛋白，由α、β、γ3个亚基构成。3个亚基均为AMPK活性所必需，每个亚基都有不同的亚型。α亚基的分子量是63ku，β亚基的分子量是38ku，而γ亚基的分子量在不同亚单位中又各不相同。AMPK由两个α亚单位（α1、α2）、两个β亚单位（β1、β2）和3个γ（γ1、γ2、γ3）亚单位组成，其中的α亚基主要起催化作用，β和γ亚基的作用是维持三聚体稳定性和作用底物特异性。目前已知12种可能的AMPK三聚体，其不同的生理调节功能是当前研究的热点。通过不同的研究发现AMPK广泛存在于肝脏、胰腺、骨骼肌和脂肪组织中，具有以下重要的生理功能。

1.1、AMPK在运动骨骼肌中的生理作用

长期的锻炼能增加胰岛素的敏感性和骨骼肌葡萄糖的摄取。有证据表明AMPKα2的激活是运动疗法的降糖作用机制之一。许多研究表明AMPK是骨骼肌能量——感受/信号系统中非常重要的信号蛋白。在Wojtaszewski的研究中发现用针刺活检股外侧肌组织，在低强度运动时AMPK活性无显著的变化，但在增加3倍左右运动时AMPKα2活性增加。所以，骨骼肌在运动时AMPK的活性是增加的，并且增加程度与运动强度呈正相关。当肌肉收缩时AMPK被激活的机制应该与AMP/ATP的升高有关。相关研究发现在离体的肌肉中，由于痉挛收缩刺激的AMPKα2活性增加可以导致葡萄糖摄取的增加，如果抑制AMPKα2的活性则可抑制葡萄糖的摄取；另外活体大鼠运动时可导致肌肉中AMPKα2的活性增加同时也可使葡萄糖的摄取量增加，而且两者存在剂量依赖关系，但是AMPKα2的活性无改变。

1.2、AMPK和胰岛素

研究发现胰岛素抵抗动物模型中，将AMPK激活能明显改善代谢，它的降糖作用也不受胰岛素抵抗的影响，而且不通过胰岛素信号转导途径，说明AMPK与胰岛素有不同的降糖作用机制。通过不同浓度葡糖孵育的胰岛细胞中发现，胰岛素的分泌和AMPK的激活呈负相关，表明低葡萄糖的浓度应该是通过提高细胞内AMP/ATP的比例来激活AMPK，从而抑制胰岛素的分泌。

1.3、AMPK的改善和IR的可能机制

2型糖尿病的特征是空腹高血糖和餐后血糖浓度升高。空腹血糖产生的主要原因是肝糖增多，其中原因包括肝脏IR。目前有许多研究证明，AMPK的激活是降低空腹高血糖的有效机制，其中AMPK的激活物AICAR和二甲双胍在离体肝脏中可抑制糖异生。还有研究发现选择性AMPK抑制剂-复合物C可以逆转二甲双胍对小鼠肝细胞葡萄糖产生的抑制效果，从而表明AMPK对肝脏葡萄糖的产生有直接的抑制作用。另外，长期训练也可以使机体的胰岛素敏感性升高，有研究发现AMPK在此过程中也起着非常重要的作用，其机制可能是通过增加和糖转运有关的蛋白的表达来提高胰岛素的敏感性。

（1）葡萄糖转运蛋白（GLUT）4转位的增加增强肌肉对胰岛素的反应。

骨胳肌是葡萄糖利用的主要外周组织，葡萄糖进入骨胳肌细胞需要细胞膜上的GLUT4直接参与，而且是葡萄糖被利用的限速步骤之一。而胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用在2型糖尿病患者中显著降低。Koistinen等通过对2型糖尿病患者和正常对照组进行的体外试验显示，AICAR可通过增加细胞表面GLUT4的量，增加葡萄糖的转运。在运动和缺氧时，细胞内的ATP被消耗，AMP的增加激活了AMPK，使其通过一系列的途径作用于细胞内，使得细胞内的GLUT4转位至细胞膜上，进而增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，来弥补细胞内ATP的不足。MacLean对几种转基因鼠的研究发现，运动可以增加GLUT4的基因表达，和AMPK诱导GLUT4基因表达所用的时间以及所作用的启动子基本一致，进一步证明了运动是通过AMPK来增加GLUT4的表达，使其改善胰岛素的敏感性。

（2）二甲双胍对IR的改善。

研究发现，通过活化AMPK可以实现二甲双胍对IR部分的改善。因为AMPK可抑制胰岛素的分泌，所以认为二甲双胍可迅速抑制体内的胰岛素分泌。二甲双胍降低血浆胰岛素水平可能通过改善胰岛素抵抗，或是部分抑制肝糖的输出。不同的研究发现，不管是在体外分离的人胰岛细胞还是在灌注的大鼠胰腺，二甲双胍都可增强高浓度（16.7mmol/L）葡萄糖刺激下的胰岛素分泌。从而表明，这些药物的正向作用超过了激活AMPK后所带来的抑制作用。Zang等通过研究发现，二甲双胍不但能活化AMPKα2，而且磷酸化ACC79位点苏氨酸进而抑制ACC的活性，使肝细胞内TG和胆固醇的含量降低；以上研究表明，二甲双胍可以通过抑制肝脏的糖异生，来降低肝糖输出，以促进骨骼肌、脂肪等组织对葡萄糖的摄取和利用，从而促进INS与其受体的结合，活化酪氨酸激酶，促进糖原合成酶的活性和GLUT4的转位，降低血浆FFA，使胰岛素的敏感性得到改善。

（3）抑制糖异生、促进糖原合成。

Bergeron直接将AICAR注入活体大鼠，结果发现AMPK活性提高了80%，完全抑制了肝脏葡萄糖的生成，从而证明了AMPK与糖异生之间的关系。另外，AMPK也可调节糖原的合成。把大鼠肝细胞与蛋白激酶抑制剂（5-Iodotu-bercidin）一同培养，结果发现糖原合成酶的活性以及糖原合成量均显著提高（Fluckiger-Isler，1993）。相关研究表明，AMPK调节糖代谢的短期效可能是直接磷酸化代谢途径中的一些酶，而它的长期效应则是对调节基因表达起重要作用。在许多细胞中基因的表达都可由AMPK来调节，其中AMPK介导的肝脏中基因表达的变化在调节肝糖生成过程中起着非常重要的作用。位于肝脏细胞中的AMPK被激活后可引起脂肪酸合成酶、PEPCK、G-6-Pase基因表达的下降。在肝脏、小肠及内分泌腺中，肝细胞核因子4ɑ是一种转录因子，其对参与能量代谢酶的基因表达起调节作用，Leff通过研究发现，AMPK激动剂AICAR可调节肝细胞核因子4的活性，AICAR也可引起很多种肝细胞核因子4靶基因表达的下调，进而改善糖脂代谢。

总之，AMPK是能量代谢的重要因子，其通过不依赖于胰岛素作用的机制而增加骨骼肌中葡糖糖的转运和脂肪酸的氧化，也可直接参与糖酵解的调节，进而抑制糖元合成和糖异生。AMPK已经广泛介入了机体主要糖脂代谢组织的代谢过程，应该会成为防治2型糖尿病的一个新靶点。

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1006-8902-（2016）-08-LXY

2012年湖南省高校科研项目，湘财教指［2012］79号-12C0526。