结扎装置辅助内镜下黏膜下层切除术与黏膜下层剥离术治疗直肠神经内分泌肿瘤的对照研究

杨根源，郭晓红，施 茜，李楚滨

珠海市人民医院 1. 内镜中心；2. 病理科，广东 珠海 519000

结扎装置辅助内镜下黏膜下层切除术与黏膜下层剥离术治疗直肠神经内分泌肿瘤的对照研究

杨根源1，郭晓红2，施 茜1，李楚滨2

珠海市人民医院 1. 内镜中心；2. 病理科，广东 珠海 519000

目的 探讨结扎装置辅助内镜下黏膜下层切除术(endoscopic submucosal resection with ligating device,EMSR-L)与黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)根治性切除直肠神经内分泌肿瘤(rectal neroendocrine tumors,r-NETs)的可行性、安全性和有效性。方法 回顾性总结珠海市人民医院2011年-2014年经内镜局部切除的46例r-NETs患者。其中，EMSR-L 27例(EMSR-L组)，ESD 19例(ESD组)，比较两种术式治疗r-NETs的手术费用、手术时间、病变整块切除率、组织学完全切除率、并发症及随访结果方面的差异。结果 EMSR-L组的手术费用明显低于ESD组(P=0.005)；EMSR-L组的手术时间明显短于ESD组(P=0.007)；两组的整块切除率均为100%；两组组织学完全切除率比较，差异无统计学意义(P=0.89)；两组即刻性出血发生率差异无统计学意义(P=0.29)；两组迟发性出血的发生率差异无统计学意义(P=0.63)；两组总体并发症发生率的差异无统计学意义(P=0.424)；两组均无消化道穿孔发生；术后随访观察1～3.5年，两组患者均无局部复发及远处转移。结论 EMSR-L是根治性治疗r-NETs的安全、可行、有效的局部切除方法，且手术费用低。

直肠神经内分泌肿瘤；结扎装置；内镜下黏膜下层切除术；内镜下黏膜下层剥离术；并发症；可行性；安全性；有效性

随着结肠镜及乙状结肠镜检查的普及，直肠神经内分泌肿瘤(rectal neroendocrine tumors,r-NETs)的发病率和患病率均显著上升[1]。美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)的数据显示，美国r-NETs的年龄较正发病率增加了8～10倍[1-2]。我国尚缺乏系统性的数据评价系统，对r-NETs的认识相对滞后[3]。r-NETs表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列异质性肿瘤，区域淋巴结转移及远处转移的发生与肿瘤的大小和浸润深度直接相关，总体转移率为2.3%，5年生存率为72%～98%[3-4]。目前，指南[5]推荐<10 mm，未侵犯固有肌层的r-NETs首选内镜下局部治疗，但是对于内镜治疗方法的选择依然存在争议[2,6]。研究显示内镜下黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)可以根治性切除r-NETs，但是该手术难度大、并发症多、费用高[7]。本研究采用简单易行的结扎装置辅助内镜下黏膜下层切除术(endoscopic submucosal resection with ligating device,EMSR-L)根治性切除r-NETs，并分析其可行性、安全性、有效性及费用效益比。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集珠海市人民医院2011年1月-2014年1月诊断与治疗的r-NET患者为研究对象。纳入标准：超声内镜诊断肿瘤直径≤10 mm且未累及固有肌层的r-NETs。排除标准：r-NETs局部及远处转移者；凝血功能障碍者；溃疡性结肠炎活动期者；严重直肠炎症性病变者；未控制的全身性及邻近部分的感染者；长期大量激素应用者；直肠癌患者；血流动力学不稳定者；孕妇；精神异常不能配合治疗者。其中r-NETs患者共计58例，符合纳入标准者46例，检出r-NETs 46个，均为单发病例。以ESD组为对照组：19例；EMSR-L为观察组：27例。所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 术前准备 患者术前均行血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、凝血功能、心电图、胸腹部X线摄片检查、上腹部CT、盆腔MRI或CT、直肠超声内镜等检查。

1.3 手术器械 日本FUJINON公司：电子结肠镜EC-590WR，电子胃镜EG-590WR，超声内镜EG-530UT。日本Olympus 公司：KD-620LR型Hook钩刀，KD-611L型IT刀，KD-650L型Dual刀，D-201-11804透明帽，NM-200L-0432注射针，HX-110LR止血夹，电圈套器SD-221U-25。结扎装置(MBL-6-F,COOK)；SICC 350智能高频电刀(徕曼，中国)。

1.4 治疗过程 所有患者均在清醒状态下进行治疗，不给予镇静、镇痛药物。ESD治疗过程：(1)环周标记：在电凝模式下(柔和电凝，35 W)，于病变周围2～3 mm处黏膜采用KD-620LR型Hook钩刀环周标记，每个标记点间隔约2 mm。(2)黏膜下注射：将0.9%氯化钠注射液100 ml、盐酸肾上腺素注射液1 ml(1 ml∶1 mg)、 0.2%靛胭脂黏膜染色剂5 ml混匀，在病变边界标记点外侧进行多点黏膜下注射，至病灶明显抬起。(3)环周切开：沿标记点外周应用钩刀或Dual刀切开病变周围黏膜。(4)黏膜下层剥离：根据需要采用Hook刀、IT刀或Dual刀进行黏膜下层剥离。(5)创面处理：使用止血钳(柔和电凝，35 W)对创面所有可见血管进行预防性止血处理，对有迟发性出血或穿孔可能的创面使用钛夹闭合。EMSR-L治疗过程：(1)环周标记：使用胃镜观察病变，并于病变周围2～3 mm处黏膜采用APC环周标记，每个标记点间隔约2 mm。(2)黏膜下注射：将0.9%氯化钠注射液100 ml、盐酸肾上腺素注射液1 ml(1 ml∶1 mg)、0.2%靛胭脂黏膜染色剂5 ml混匀，在病变边界标记点外侧进行多点黏膜下注射，至病灶适当抬起。(3)退出胃镜，连接结扎装置，使用结扎环结扎病变并确认病变被完全结扎；(4)退出胃镜，去除结扎装置；(5)再次插入胃镜，将电圈套器置于结扎环下方，缓慢收紧病变，并轻轻抖动电圈套器，防止将固有肌层套入电圈套器内，之后进行内镜智能电切(100 W,混切模式1)；(6)创面处理：使用止血钳(柔和电凝，35 W)对创面所有可见血管进行预防性止血处理，对疑有迟发性出血或穿孔可能的创面使用钛夹闭合。

1.5 术后处理 术后3 d内密切观察患者生命体征，观察患者有无腹痛、便血、发热等症状，术后非常规使用抗菌药物。术后第1天禁食，如果无腹痛、便血、发热等症状，术后第2天给予无渣流质饮食，并逐步恢复至正常饮食，一般术后第4天出院。

1.6 标本处理 对整块切除(指内镜下完整切除后获得的整块病理标本)的标本正反两面进行拍照，并用大头针固定在白色泡沫板上，然后将标本放入10%的中性甲醛缓冲液中固定24 h，每隔2 mm取材，石蜡包埋。标本水平切缘有瘤细胞浸润为水平切缘阳性，标本基底切缘有瘤细胞浸润为垂直切缘阳性。组织学根治性切除为水平切缘和垂直切缘均为阴性。

1.7 随访 术后随访1～3.5年，每年进行一次内镜随访，对术后的瘢痕或任何可疑的黏膜进行活检以除外肿瘤残存或复发。随访期间定期复查腹部超声/CT和腹腔、盆腔CT/MRI等。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0软件包进行数据分析；计量资料行t检验，计数资料行χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EMSR-L组与ESD组基线资料、手术时间、费用及复发状况比较 观察组27例患者，男15例，女12例，年龄19～72岁，平均年龄(49.8±8.4)岁；对照组19例患者，男11例，女8例，年龄21～78岁，平均年龄(50.2±8.6)岁；两组性别、年龄比较,差异均无统计学意义(P=0.88、0.64)。EMSR-L组病变平均大小为(6.3±1.4)mm，浸润至黏膜层者2例，浸润至黏膜下层者25例；病变位于直肠上段者4例，直肠中段者15例，直肠下段者8例；ESD组病变平均大小为(6.2±1.4)mm，浸润至黏膜层者1例，浸润至黏膜下层者18例；病变位于直肠上段者3例，直肠中段者11例，直肠下段者5例；两组病变大小比较差异无统计学意义(P=0.64)；两组病变浸润深度比较差异无统计学意义(P=0.57)；两组病变部位分布比较差异无统计学意义(P=0.97)。EMSR-L组平均手术时间为(15.6±6.3)min，ESD组平均手术时间为(28.7±10.6)min，两组手术时间比较差异有统计学意义(P=0.007)。ESMR-L组平均费用为(2 134.8±116.2)元，ESD组平均费用为(5 784.2±342.3)元，两组比较差异有统计学意义(P=0.005)。

2.2 ESMR-L组与ESD组切除标本组织学水平切缘、垂直切缘完整性比较 ESMR-L及ESD组内镜下整块切除率均为100%。ESMR-L及ESD组组织学完全切除率分别为92.6%(25/27)、94.7%(18/19)，两组比较差异无统计学意义(P=0.89)；ESMR-L及ESD组水平切缘组织学诊断均为阴性，无组织学不能判断的情况。ESMR-L及ESD组垂直切缘的组织学阴性率分别为92.6%(25/27)、94.7%(18/19)，两组比较差异无统计学意义(P=0.89)。ESMR-L与ESD组垂直切缘组织学不能判断的比例分别为7.4%(2/27)、5.3%(1/19)，两组比较差异无统计学意义(P=0.79)，组织学不能判断的表现主要是过度电灼伤所致的改变。ESMR-L与ESD组垂直切缘组织学均未见肿瘤细胞残留。随访1～3.5年，两组均未见局部复发及远处转移。

2.3 ESMR-L组与ESD组并发症发生情况比较 ESMR-L组和ESD组即刻性出血的发生率分别为3.7%(1/27)、15.8%(3/19)，两组比较差异无统计学意义(P=0.29)。ESMR-L组和ESD组迟发性出血的发生率分别为7.4%(2/27)、5.3%(1/19)，两组比较差异无统计学意义(P=0.63)。ESMR-L组和ESD组总体并发症的发生率分别为11.11%、21.1%，差异无统计学意义(P=0.424)。ESMR-L组与ESD组均无消化道穿孔发生。

3 讨论

r-NETs的发病率在不断增加。35年来美国r-NETs的年龄校正后发病率增加了近10倍[8]。在进行筛查性结肠镜检查的成年人中r-NETs的发病率0.05%～0.07%，年龄校正后的发病率为1/10 000[1-2]。韩国一项纳入86 918例患者的研究[9]显示r-NETs的检出率为0.08%。本研究r-NETs的检出率为0.11%(54/48 960)，高于西方国家报道的检出率。流行病学改变的原因尚不清楚。筛查显示乙状结肠镜和结肠镜导致≤13 mm r-NETs和早期r-NETs检出率的增加，从而导致r-NETs的5年总体生存率增加了近20%[2]。Yamamoto等[4]研究表明，病灶为6～10 mm、11～15 mm、16～20 mm、>21 mm 的r-NETs淋巴结转移率分别为0.7%、23%、55.6%和66.7%，黏膜层、T1、T2、T3期r-NETs的淋巴结转移率分别为0、5.3%、53%和85.7%。随着r-NETs大小及浸润深度的增加，转移率也相应增加。最常见的转移部位是淋巴结和肝脏，其次是骨骼和肺。由于存在转移的风险，在治疗前应对所有r-NETs进行准确分期。r-NETs的分期应包括EUS、盆腔MRI/CT、胸片、肝脏扫描、生长抑素受体闪烁显像等。本研究表明，93.5%的r-NETs浸润至黏膜下层，术前检查均未见局部及远处转移。

r-NETs淋巴结转移的的风险不低于直肠腺癌,而且发生远处转移的r-NETs的预后和发生远处转移的直肠腺癌同样差。发生远处转移的r-NETs的5年生存率15%～30%，淋巴结阳性但无远处转移的r-NETs的5年生存率54%～73%。然而，直径<10 mm、组织学证实无血管淋巴管浸润、未累及固有肌层、无淋巴结转移的r-NETs的5年生存率为98.9%～100%[10]。因此，内镜不仅是筛查早期大肠肿瘤与大肠癌的有效方法，同样也是筛查r-NETs的有效方法[2]。

西方国家及医院的大型数据库显示[1]，11～20 mm和>20 mm的r-NETs所占的比例分别为10%～22%、10%～15%。内镜诊断的r-NETs的大小均不超过13 mm，且97.5%的r-NETs≤10.1 mm。研究显示<10 mm的r-NETs所占比例约90.7%(49/54)，低于西方国家的数据，可能与国内结肠镜筛查的普及率低相关。内镜局部切除后随访1～3.5年，定期进行肝脏B超/CT、盆腔MRI以及结肠镜检查，均未发现局部复发及远处转移。所以早期诊断与治疗r-NETs对提高患者的预后有积极的临床意义。

由于缺乏前瞻性的对照研究，目前对r-NETs的处理依然是一个倍受争议的问题。但是对于≤10 mm的未浸润固有肌层、无淋巴管及血管浸润、无淋巴结转移的r-NETs的处理已经达成广泛的共识,这些小的、高分化的r-NETs可以经内镜或外科手术局部切除[6]，但是对于内镜治疗方法的选择依然存在争议。目前常用的方法有传统的息肉切除术、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、透明帽辅助内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection with cap,EMR-C)、结扎装置辅助内镜下黏膜下层切除术(endoscopic submucosal resection with a ligation device,ESMR-L/EMR-L)、内镜下黏膜下层剥离术 (endoscopic submucosal dissection,ESD)、经肛内镜显微外科手术(transanal endoscopic microsurgery,TEM)等。传统的息肉切除术和EMR治疗r-NETs导致的组织学不能评估或切缘阳性率高达31.8%～83%，这与>75%的r-NETs浸润至黏膜下层有关。Park等[11]对93例直径<16 mm的r-NETs的研究显示，ESD的整块切除率与传统EMR比较,差异无统计学意义(100%vs95.2%,P=0.213)；ESD的组织学完全切除率高于传统EMR组 (90.3%vs71%，P=0.035)；ESD穿孔的发生率与传统EMR比较,差异无统计学意义(3.2%vs1.6%，P>0.05)；ESD即刻性出血的发生率低于传统EMR，但差异无统计学意义(3.2%vs6.5%，P>0.05)；ESD的手术时间长于传统EMR[(11.4±3.7)minvs(4.2±3.2)min，P<0.01)；认为与传统EMR相比，ESD具有较高的组织学完整切除率，且并发症与传统EMR相似，虽然操作时间较长，但考虑到组织学的完全切除率，推荐具有治疗指征的r-NETs使用ESD治疗。Jeon等[7]比较了TEM、ESD和传统EMR治疗<10 mm r-NETs的治疗效果，认为ESD虽然具有较高的完整切除率，并能进行准确的组织学评估，但是其操作技术复杂，需要较高的内镜操作技能，难以普及。Kim等[12]对100例<10 mm的r-NETs的研究显示，ESMR-L组织学完全切除率高于传统EMR组(93.3%vs65.5%，P=0.001)。而且与传统EMR相比，ESMR-L不受r-NETs分布部位的影响。二者在治疗时间与并发症发生率方面差异无统计学意义。认为与传统EMR相比，ESMR-L是治疗<10 mm的r-NET的优先选择的方法。Goto等[13]认为ESD已成为黏膜下病变(SMT/神经内分泌肿瘤)的扩大适应证，但是穿孔率较高；对于r-NET的内镜治疗，ESMR-L优于ESD，因为ESMR-L简单有效。Zhou等[14]Meta分析显示，ESD和改良EMR技术治疗r-NETs的组织学完全切除率均高于传统EMR。ESD的治疗时间明显多于传统EMR，但是ESD和改良EMR的治疗时间差异无统计学意义。对于有内镜治疗指征的r-NET，ESD和改良EMR技术均可用于治疗r-NETs，但是解释结果的证据均为低水平证据，且在并发症发生率及治疗时间等方面没有得出一致的结论。

本研究表明，ESMR-L和ESD治疗r-NETs的整块切除率均为100%，组织学完全切除率分别为94.7%和92.6%,两组间的差异无统计学意义；虽然ESD组即刻性出血的发生率高于ESMR-L组，但是两组间的差异无统计学意义。ESMR-L和ESD组间迟发性出血发生率的差异无统计学意义。ESMR-L和ESD总体并发症的发生率差异无统计学意义。ESMR-L和ESD组均无穿孔发生；本研究还比较ESMR-L和ESD治疗时间和治疗费用的差异。ESD组的操作时间明显多于ESMR-L组，这主要是因为ESMR-L操作简单，而且操作不受r-NETs分布部位的影响。ESD组的治疗费用是ESMR-L组的2倍。这说明ESMR-L是一种安全、可行、经济、有效的治疗方法。

总之，对于<10 mm、未浸润固有肌层、无局部及远处转移的r-NETs，ESMR-L是一种安全、有效、操作简单的内镜切除技术，且手术费用低，值得临床推广。

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(责任编辑：马 军)

A control study of endoscopic submucosal resection with ligating device and endoscopic submucosal dissection in treating rectal neroendocrine tumors

YANG Genyuan1,GUO Xiaohong2,SHI Qian1,LI Chubin2

1. Endoscopy Center; 2. Department of Pathology,Zhuhai People’s Hospital,Zhuhai 519000,China

Objective To evaluate the feasibility,security and validity of endoscopic submucosal resection with ligating device (EMSR-L) and endoscopic submucosal dissection (ESD) for rectal neroendocrine tumors (r-NETs) ．Methods Data of patients with r-NETs from 2011 to 2014,who received EMSR-L (n=27) or ESD (n=19) were reviewed to compare the diameter measured by EUS,operation time,en bloc resection rate,complete histological resection rate,expenses,complication,and recurrence rate between two methods．Results Mean expenses of EMSR-L group was significantly lower than that of ESD group (P=0.005). Mean operation time of EMSR-L group was significantly shorter than that of ESD group (P=0.007). Enbloc resection and complete histological resection rates were similar between EMSR-L group and ESD group (P>0.05)．Complications including perforation,immediately and delayed bleeding between the two groups were similar (P>0.05). No local recurrence and distant metastasis had been detected in either the EMSR-L or ESD group after 1 to 3.5-year follow up．Conclusion For small r-NETs,EMSR-L may be a feasibility,security and validity approach．

Rectal neroendocrine tumors; Ligating device; Endoscopic submucosal resection; Endoscopic submucosal dissection; Complication; Feasibility; Security; Validity

珠海市科技计划医疗项目(2015A0024)

杨根源，硕士研究生，主治医师，研究方向：消化道肿瘤的早期诊断与治疗。E-mail：dyd7654@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.010

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0155-04

2015-08-22