幽门螺杆菌与炎症性肠病的关系

刘晨晨， 金静怡， 徐兆军， 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科，江苏 南京 210006

幽门螺杆菌与炎症性肠病的关系

刘晨晨， 金静怡， 徐兆军， 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科，江苏 南京 210006

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是肠道慢性炎症性疾病，主要分为克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)；近年来IBD的发病率急剧增高，尤其是在发展中国家；虽然关于IBD的研究取得了很大进展，但其确切发病机制仍不明确，目前IBD尚不能治愈,只能缓解。研究显示免疫、感染、遗传等因素是其可能的致病因素。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是人类常见的致病菌，是引起胃炎、消化性溃疡和胃癌等疾病明确病原菌；近年来，不断有证据表明H.pylori可以通过诱导免疫耐受、降低炎症反应等作用对IBD产生一定的保护作用。这一现象对研究IBD的发病机制及寻找特异性的治疗手段有重大意义，本文就H.pylori感染与IBD的关系及其机制作一概述。

幽门螺杆菌；炎症性肠病；免疫耐受

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是慢性消化道炎症性疾病，是世界范围内沉重的医疗负担[1]，在过去的一个世纪里，许多发展中国家IBD的发病率呈现了急剧增加的态势，这一趋势可能与饮食结构的改变、抗生素的滥用、环境因素以及肠道菌群的改变等有关。近年来，虽然对IBD的认识不断深入，但其确切病因仍不明确。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是人类常见的致病菌，被列为Ⅰ类致癌因子，其慢性感染与胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病密切相关；近年来，流行病学研究显示[2-5]，H.pylori感染与IBD呈负相关，H.pylori对IBD可能起到一定的保护作用。这种现象引起临床医师的共同关注，为IBD的病因及制等研究提供了新思路，本文就H.pylori与IBD的关系及潜在机制作一概述。

1 H.pylori致病机制

H.pylori属于革兰阴性菌，呈螺旋状，主要定植在人胃黏膜中，是感染人类的常见病原体。H.pylori在世界范围内的感染率是50%，发展中国家感染率明显高于发达国家[6]。H.pylori的慢性、持续感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织瘤等疾病[7]。H.pylori的感染能力主要取决于细菌毒力、宿主因素、环境因素等；所有H.pylori菌株中都包含尿素酶和鞭毛等毒力因子，H.pylori定植在胃黏膜后通过产生尿素酶而降低胃内酸度；H.pylori通过鞭毛在胃腔中移动而进入到黏膜层，从而持续定植在胃中。

与H.pylori菌体相关毒力因子包括膜蛋白如空泡毒素A(VacA)、细胞毒素相关蛋白(CagA)[8]，所有H.pylori菌株都包含VacA，VacA通过干扰线粒体及内质网功能而促进胃黏膜上皮细胞凋亡[9-10]。VacA可以结合CD4+T细胞，抑制了抗原依赖性T细胞的增殖；VacA通过诱导树突细胞(dendritic cells, DCs)表达及释放IL-10、IL-18等抗炎因子，促进Treg (regulatory T-cells, Tregs) 细胞分化，进而产生免疫抑制作用；这种免疫抑制效应可协助H.pylori躲避宿主免疫系统的攻击[10]。Cag毒力岛中的基因只存在于部分H.pylori菌株中, 其编码的蛋白形成Ⅳ型细菌分泌系统，可将细菌成分注入宿主细胞中；CagA蛋白在CD44的协助下促进胃黏膜上皮细胞增殖[11]，同时可引起细胞排列不规则、极性丧失等改变，被列为细菌性致癌蛋白[12]。H.pylori及其产物通过各种细胞因子引起机体持续的炎症反应，这种炎症反应与表面上皮和巨噬细胞/单核细胞中促炎因子的表达有关。

2 IBD的发病机制

2.1 免疫因素 机体健康状态的维持与T细胞调节网络的平衡状态密不可分，这种平衡的紊乱会引起慢性炎症；FoxP3+CD4+T细胞通过刺激IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β)的分泌有效地抑制致病性T细胞反应[13]，从而促进肠道黏膜稳态。UC患者中的炎症表现主要是肠道Th2细胞通过适应性免疫反应产生IL-4和IL-13因子，而CD患者中炎症表现主要是通过肠道Th1细胞产生γ-干扰素(interferon gamma, IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、IL-12因子[14]：二者都是以IL-17的积聚为特征，这种CD4+T称为 Th17细胞。研究[15]显示，在小鼠结肠炎模型中，IL-23通过直接作用于T细胞诱导其增殖及积聚而促进肠道炎症反应，同时IL-23可进一步促进产生免疫原性IL-17A+INF-γ+的CD4+T细胞，而抑制FoxP3+Treg细胞的分化，提示IL-23/Th17轴在IBD发病过程中起主要调节作用。IL-23R的免疫调节作用在临床试验中也得到了证实，IBD患者中检测到IL-23的高表达，IL-23受体基因突变可增加个体CD和UC的易感性[16]。

2.2 感染因素 感染因素作为IBD可能的病因一直备受争议，其中有很多病原菌都与IBD的发病有关，但目前尚不明确其致病菌。研究[17-18]显示IBD患者肠道内菌群的数量增加而种类减少，这种菌群失调是IBD的关键病理改变。很多研究报道了IBD继发于某些感染性疾病，可能的原因是消化道内的感染导致肠道内菌群失调进而引起IBD[19]。Kullberg等[20]研究显示，肝螺杆菌在IL-10敲除的免疫缺陷小鼠中可以诱发肠道炎症发生；Kuehl[17]和Whary[18]等研究都显示，IBD小鼠模型中感染了螺杆菌之后，肠道菌群发生变化，螺杆菌迅速成为肠道的主导菌群，肠道内菌群多样性降低。近年来寻找IBD致病菌的关注点是肠腔内菌群，研究[21]显示，肠肝螺杆菌(EHS)包括肝螺杆菌、胆螺杆菌、啮齿类螺杆菌。目前已从患结肠炎的绢毛猴和恒河猴中成功分离培养出EHS，研究显示肝螺杆菌及胆螺杆菌可以在啮齿类动物中引起类似IBD的病变[22]；这些细菌定植在黏液层，距离肠道上皮很近，因此可能在IBD的病变中有一定作用。目前关于人类IBD中EHS的作用，各种研究报道的结果不一致；Bell等[23]应用PCR的方法未能在IBD患者中检测到螺杆菌，而Bohr等[24]在CD患者中检测到了EHS-DNA，检测率为12%，而对照组只有4%。有研究通过PCR技术证实儿童CD患者的粪便中存在肝肠型和胃型螺杆菌，同时在1例CD患者的肠道黏膜中发现了H.pylori[25]。但由于检测方法及研究设计等不同，各种研究报道的螺杆菌的种类差异很大。对于IBD的发病，可能的机理是遗传易感因素、扳机事件(可能是感染因素)以及菌群失调都参与了其发病[26]。

3 H.pylori与IBD关系及其肠道保护作用的机制

3.1H.pylori与IBD的关系 人类正常胃黏膜中有H.pylori定植，遗传学证据表明H.pylori在人类中的定植有悠久的历史；在长期共同进化过程中，H.pylori形成了可以影响机体固有免疫和适应性免疫的能力，这种能力可以保证H.pylori持续感染[27]。流行病学显示人群中H.pylori带菌状态与过敏性疾病、哮喘、肥胖、酸反流性疾病、一些自身免疫性疾病呈负相关[28]。IBD在H.pylori感染率低的地区发病率高，而在应用根除H.pylori疗法治疗消化性溃疡的地区，IBD的发病率呈现稳定上升趋势[1]；而且，不断增多的实验数据提示H.pylori感染后对免疫系统有一定的调节作用。

1994年，EL-Omar等[29]最先报道了H.pylori感染与IBD的负相关现象，随后很多研究[2-5]显示：IBD患者中的H.pylori感染率比正常人群低；一项纳入了30项IBD和H.pylori关系研究的Meta分析结果显示：H.pylori感染可能在一定程度上预防IBD，IBD患者中H.pylori的感染率是27%，而对照组中为41%[4]。关于H.pylori感染对IBD的这种“保护作用”的原因，目前仍没有一致看法，有学者认为这种感染率的差异与CD患者用药及其社会经济学因素有关。但一项纳入了74例IBD患者的研究显示，生物制剂、免疫抑制剂、激素的使用并不影响IBD患者中H.pylori的感染率[30]。有试验检测了IBD患者中H.pylori感染率随时间变化的情况，分析了2002年和2012年H.pylori的感染率，2002年总体的阳性率是35.5%，2012年24%，尽管随时间推移感染率有下降的趋势，但此差异无统计学意义(P=0.156)[5]。

3.2H.pylori肠道保护作用可能的机制

3.2.1H.pylori可诱导免疫耐受：在小鼠中的研究[27]表明，H.pylori可诱导适应性免疫反应向免疫耐受方向发展；免疫耐受可以促进H.pylori持续性感染，同时可抑制自身侵袭性和过敏性T细胞反应，对调节性T细胞产生抑制作用。H.pylori感染后可以通过激活炎症体及刺激IL-18分泌而促进DCs向抗原耐受方向分化。在人群和小鼠中的研究表明：调节性T细胞介导外周免疫耐受，是辅助持续感染的关键因子，同时可以保护机体免受过敏性疾病和自身免疫性疾病的侵袭。最新的研究表明H.pylori激活靶标DCs来诱导耐受，很多研究报道了H.pylori感染人和动物模型时，Tregs和DCs在介导系统性免疫调节作用时有免疫耐受活性；清除DCs可打破免疫耐受，导致机体对感染的控制增强，同时促进了T细胞介导的免疫反应[31]。

3.2.2H.pylori可局限炎症反应：研究[32]表明H.pylori感染对鼠伤寒沙门杆菌引起的结肠炎有保护作用；在鼠伤寒杆菌和H.pylori混合感染时，H.pylori可通过抑制盲肠部位沙门杆菌特异性Th17的反应性而减弱炎症反应；这种保护作用与肠系膜淋巴结中IL-10水平增高有关，IL-10可以调控Th17细胞的分化和激活。有研究[32]认为H.pylori对肠炎的保护作用是由细菌DNA免疫调节序列/免疫激活序列比值增高所致，最近有研究提示H.pylori定植后其基因组在慢性炎症性疾病中有一定的抗炎作用[33]。

H.pylori活菌和蛋白提取物可有效地改善慢性肠炎的临床和组织学表现；有研究[34]评估H.pylori及H.pylori提取物是否可以调节葡聚糖硫酸钠(sodium dextran sulfate, DSS)诱导肠炎的严重程度，在DSS诱导的C57BL/6小鼠肠炎模型中分别给予H.pylori及H.pylori提取物处理，结果显示H.pylori感染的小鼠肠道炎症程度明显较轻，并且很少出现实质上皮细胞改变，在用H.pylori提取物处理的组中也观察到类似表现。与对照组相比，活H.pylori和应用H.pylori提取物处理组中小鼠的结肠镜下评分较低，并且结肠黏膜中Th1、Th17、IFN-γ、IL-17水平较低；而且在T细胞转移介导的结肠炎模型中应用H.pylori提取物处理也观察到了小鼠肠炎缓解结果，与DSS模型中结果一致[33]。活H.pylori及其提取物对肠炎小鼠模型明显作用的是引起黏液素增加，黏液素主要成分是由杯状细胞分泌的MUC2；MUC2在肠道表面形成一种不可溶性的屏障而保护肠道上皮细胞免受肠道细菌的侵袭。活H.pylori及其提取物对肠炎的保护作用伴随MUC2的上调，并与NLRP3炎症体和IL-18信号通路有关；在H.pylori及其提取物处理组中，与对照组相比MUC2基因转录水平明显上调。肠道内转录因子CDX2可以调控MUC2的产量[35]，在实验组中其表达量也明显增加。TGF-β的表达与MUC2和CDX2平行，提示TGF-β-CDX2-MUC2轴与这种保护作用关系密切；可以推测TGF-β可能在H.pylori对肠炎发挥的保护作用中有重要意义[36]。而在未用DSS处理的小鼠中应用H.pylori提取物处理，MUC2表达也会明显增加，提示H.pylori提取物诱导的MUC2表达量的增加不局限于DSS模型，MUC2表达增加是应用H.pylori提取物处理的直接结果而与DSS诱导的肠炎无关[33]。

诸多研究报道了H.pylori可以激活炎症体和Caspase-1来诱导IL-1β、IL-18的表达和分泌[37-38]；IL-18参与了H.pylori及H.pylori提取物预防过敏性哮喘的保护机制，IL-18的基因多态性可以影响UC的易感性[39]。在NLRP3、IL-18、IL-18R、调试蛋白MyD88缺失的小鼠中应用DSS诱导肠炎模型，然后给以H.pylori提取物处理。在所有小鼠中H.pylori提取物都没有表现出对肠炎的保护作用，在H.pylori提取物发挥作用过程中NLRP3炎症体的激活和后续的IL-18的分泌有重要作用。活H.pylori或其提取物对IBD的多种实验模型表现出了保护作用，同时表明活H.pylori对急性鼠伤寒沙门杆菌引起的盲肠结肠炎有保护作用[34]。H.pylori在随后的模型中表现出来的肠道保护作用可能是其免疫调节序列下调了促炎因子的产量，同时诱导树突状细胞的免疫耐受[40]，H.pylori特异性激活NLRP3炎症体的激活及随后IL-18的分泌对这种保护作用有重要意义

综上所述，诸多流行病学和基础研究提示H.pylori感染与IBD呈负相关，但这种关系仍存在一定的争议。H.pylori的肠道保护作用在动物实验中已经得到了一定的证实，但H.pylori小鼠模型中这种保护作用的机制是否适用于人类有待进一步探讨。急性自限性感染是否足以使IBD发病，慢性感染是否为IBD炎症慢性化的必要因素，目前仍不可知；大宗设计良好的临床和基础研究仍待进行。免疫和感染因素是IBD致病过程中的重要环节，H.pylori对IBD的潜在作用为阐明IBD的致病机制提供了新的思路和希望，为寻找IBD的特效治疗开辟了新的途径。

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(责任编辑：李 健)

Relationship between Helicobacter pylori and inflammatory bowel diseases

LIU Chenchen, JIN Jingyi, XU Zhaojun, ZHANG Zhenyu

Department of Gastroenterology, the Affiliated Nanjing Hospital of Nanjing Medical University (the First Hospital of Nanjing), Nanjing 210006, China

Inflammatory bowel disease (IBD) comprises two main conditions: Crohn’s disease (CD) and ulcerative coltis (UC). The incidence of IBD has increased at an alarming rate all over the world, especially in developing countries. Although great advances have been made in the understanding of its pathogenesis, clinically palliation rather than cure is very frequent due to a partial knowledge of its etiology. Studies show genetic, immunological and infective factors play roles in the etiology and pathogenesis of IBD.H.pyloriis the etiological agent for almost all cases of gastric and duodenal ulcers as well as gastric cancer. Recently, a series of epidemiological studies described an inverse association betweenH.pyloriinfection and IBD. The Intestinal protective effects ofH.pylorihave been attributed to its capacity to induce immune tolerance and inhibit inflammation. The prophylactic benefit ofH.pylorifor IBD has great implication in exploring its pathogenesis and effective therapeutic approach for IBD. The relationship betweenH.pyloriinfection and IBD as well as the possible mechanisms was reviewed in this article．

Helicobacter pylori; Inflammatory bowel diseases; Immune tolerance

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.027

南京市卫生局课题(YKK12079)

刘晨晨，在读硕士研究生,研究方向：幽门螺杆菌。

E-mail: njliucc@163.com

张振玉，主任医师，硕士生导师，研究方向：幽门螺杆菌。

E-mail: njzzy808@163.com

R574

A

1006-5709(2016)03-0333-04

2015-04-08