化学药品注射剂与药用玻璃相容性研究进展

叶永彬，许　慧，谢新艺，方　旻

(广东省医疗器械质量监督检验所，广东　广州　510663)



化学药品注射剂与药用玻璃相容性研究进展

叶永彬，许慧，谢新艺，方旻

(广东省医疗器械质量监督检验所，广东广州510663)

近年来，因发生药用玻璃“脱片”问题引发注射剂被召回的事件越来越多，引起了社会对药用玻璃容器的质量的极大关注。本文从我国使用药用玻璃的特点及与注射剂发生相互作用的问题入手阐述了注射剂与药用玻璃相容性研究的目的及意义；然后，讨论了注射剂与药用玻璃相容性研究的法规要求和研究进展；最后，展望了市场的发展趋势。

化学药品注射剂；药用玻璃；相容性指导性原则

1　注射剂与药用玻璃相容性研究的目的及意义

药品的包装材料和容器是药品的“第二生命”，是药品不可分割的一部分，它伴随着药品的生产、流通、使用全过程，其质量关乎着药品的疗效与人体安全健康。目前我国常用的药品包装材料有玻璃、橡胶、塑料、金属。药用玻璃因其高阻隔性、耐高温、易消毒、成本低廉、可回收重复使用且不产生严重环境污染等优点被广泛应用于各类注射针剂、粉针、生物制品、血液制品及大输液[1]。尤其应用在注射剂药品包装中，占小容量注射剂药品包装的绝大部分。我国药用玻璃包装材料多数以钠钙玻璃和低硼硅玻璃为主，与国际上采用的中性玻璃存在一定质量差距。这类玻璃容易引发各种质量安全问题，比如灌装偏酸或偏碱的药物后易产生脱片问题、玻璃瓶装的大输液在输注过程中易引起污染、安瓿小瓶在掰开过程可能会产生玻璃碎屑落入药物中等[2]。

近年来，药用玻璃包装的注射剂药品因“玻屑”问题而被抽检不合格或者被召回的问题不断出现。广东一家冲击IPO的制药企业，2006-2010年，其生产的玻璃包装注射剂因长途运输及储存条件不妥造成性状及透光度等项目被抽检不合格，多次被地方药监部门曝光查处。2012年底，碳酸氢钠注射液所用普通钠钙玻璃瓶包装被药监总局紧急叫停，原因是这种玻璃中的SiO2易与碱性物质发生反应从而生成硅酸盐波屑，虽然碳酸氢钠碱性比较弱，但长期的储存也会导致玻璃被腐蚀。2015年7月，某药企生产的盐酸多巴酚丁胺注射液被药监部门抽检查出为劣药，最后发现药品并没有质量问题，真正出现问题的是注射液玻璃瓶，检察人员在玻璃瓶里发现了玻璃颗粒和碎屑，属于可见异物[3]。

其实，每年因为玻璃包材引起可见异物超标而被食药监局抽检定性为不合格的药品不胜枚举，就算在发达国家，药用玻璃与注射剂相互作用产生的问题也频繁出现。在2010年和2011年，欧美药品市场发生了大量涉及玻璃包装注射剂产品的召回。召回主要原因是，药品和玻璃包材不相容，在储存期内，发生非常细小的碎片剥离，导致形成很严重的安全隐患[4]。注射剂内如果残有玻璃碎屑等微粒，并且随着药品直接注入血管后，易引发毛细血管堵塞、肉芽肿、热原、过敏反应等，重者碎屑会嵌入脑部血管，危及生命[5]。所以一直以来，注射剂被认为是风险程度最高的品种之一。

我国普遍使用低硼硅药用玻璃包材风险之高严重威胁着药品质量安全，必须引起对药用玻璃包材的生产和使用的重视。然而就算高质量的药用玻璃包材包装合格药品也不一定能产生合格的包装系统，注射剂与药用玻璃两者之间存在相容性的问题，只有适宜的包装系统才能保证药品的质量。而如何评价药用玻璃是否“适宜”注射剂药品，关键在于是否开展两者之间的相容性试验研究。

2　注射剂与药用玻璃相容性研究的法规要求

相对于发达的欧美国家，我国的相容性研究开展的比较晚，无论是在技术层面还是在法规要求上。2002年时国家食品药品监督管理局发布了《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002)，但只是提出了相容性研究的概念及罗列了塑料、玻璃、金属、橡胶这四大材料应重点考察项目，没有对试验开展的思路、研究方法及评价方法做具体的要求。

此后，国家食品药品监督管理局分别于2008、2010年发布了《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》和《关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》。对化学药品注射剂明确要求，在初步确定包材/容器的选择范围要求时需进行相容性研究，并在CTD格式申报资料上需附上制剂与包装相容性研究资料。

而随着因药用玻璃产生“玻屑”而导致注射剂药品被召回的事件逐渐增多，国家食品药品监督管理局于2012年11月又下达了《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》，明确要求注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002)等相关技术指导原则的要求。凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重新开展规范的研究，严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题。文件通知还指出，生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的这些注射剂由于风险之高，包材选择时应采用双1级药用玻璃或其他适宜的包材。

各项法规的出台表明国家监管部门越来越重视包装材料对药品影响的问题，并且提醒药品和药包材生产企业必须开展相容性研究。因此，为规范和指导化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究工作，保障试验研究的质量，国家食品药品监督管理总局于2015年7月制定发布了《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》。这是继2012年塑料包材的相容性试验指导原则之后的又一力作，旨在为注射剂药品更加合理地选择药用玻璃包材及评价药用玻璃包材的质量稳定性。

3　化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究进展

根据YBB00342003-2015标准，我国的药用玻璃按成分和性能可分为钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃和高硼硅玻璃。中硼硅玻璃和高硼硅玻璃的氧化硼(B2O3)含量在8%以上，而钠钙玻璃和低硼硅玻璃的氧化硼(B2O3)含量均小于8%。我们都知道三氧化二硼成分主要用来提高玻璃热稳定性和化学稳定性，它在一定的范围内，随着其含量的提高，玻璃的性能越好。但我国药用玻璃包材市场上大多数采用了钠钙玻璃和低硼硅玻璃，这种玻璃在化学组分、生产工艺、质量方面都与高硼硅玻璃存在一定的差距。在与药物接触时，可能会出现碱性离子、有害金属元素、着色剂的释放和某些药物被吸附导致含量下降以及玻璃的脱片等问题。

李烨等[6]发表了药用玻璃容器内表面耐受性研究，从侵蚀机制探讨了玻璃表面化学反应。并且概括了影响玻璃容器形成脱片的主要因素，主要包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的处理方式，药物制剂的处方(如组成成分、离子强度、络合剂、pH值)，及灭菌方式等。指出非所有因素对玻璃表面耐受性的影响程度都是一样的，这些因素的作用也可叠加。最后得出了脱片事件增多的主要原因包括：溶液配方的复杂程度增加而导致玻璃容器受侵蚀的未知风险增加、可见异物的检测方法灵敏度待提高等。

张波[7]研究了低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿与碳酸氢钠注射液之间的关系，通过对小容量注射剂使用低硼硅玻璃安瓿与中性硼硅玻璃安瓿后可见异物的对比，发现碳酸氢钠注射液与低硼硅玻璃安瓿的适应性试验时结果只有一半样品中的可见异物符合规定，最终得出中性硼硅玻璃安瓿更适宜用于碳酸氢钠注射液的结论。

刘兴兰等[8]分别采用石墨炉原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法测定药用玻璃包装容器相容性试验中硅、硼迁移量。并探讨了不同生产厂家、不同生产工艺、样品灭菌时间这些因素对硅、硼迁移量的影响。首先，不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同，测得硅、硼迁移量也不同；其次不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐水性影响较大。作者考察了同一厂家不同规格的管制低硼硅玻璃安瓿，结果硼的迁移量相差了3.6倍，硅的迁移量相差了2.6倍。原因在于管制安瓿瓶通过加热使容器成型的过程中，由于局部受热引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等引起；而模制玻璃容器内表面耐水性基本相同，试验中所测得的硼、硅的迁移量相差不大。此外硼、硅迁移量与加热时间、硼含量均呈正比关系，灭菌加热时间越长硼、硅的迁移量越多。

聂新华等[9]考察了非PVC多层共挤复合膜输液袋和玻璃瓶与大输液的相容性及其材质输液容器对硝酸异山梨酯、硝酸甘油药物的吸附性。试验数据发现，硝酸异山梨酯和硝酸甘油这两种药物在玻璃瓶中的含量下降的百分比相对于在非PVC中大，具有统计学差异。由此可知，玻璃瓶对硝酸异山梨酯、硝酸甘油产生了较大的吸附作用，这估计和构成玻璃瓶的化学组分有关。所以这些药物应引起临床用药注意，使用时应尽量避免使用玻璃容器。

针对这些问题，《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》特别关注了药用玻璃的特性。在指导性原则第二部分对药用玻璃的分类、化学组成、生产工艺等信息进行了重点概括。并且介绍了注射剂的药物与玻璃包装容器可发生的相互作用，比如玻璃中的金属离子、镀膜成分可能会与药液发生反应从而迁移进入药液，致使药液颜色变深、药物降解、pH值改变、产生沉淀、出现可见异物等现象，给输液带来潜在的安全性风险。而对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团或是处方中含有微量功能性辅料(如抗氧剂，络合剂)的药物，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。此外，指导性原则还尤为关注了注射剂会对玻璃内表面的耐受性产生影响，尤其是对于含有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂，应重点关注玻璃容器被侵蚀后出现脱片、微粒(玻屑)的可能性。并且概括了影响玻璃内表面耐受性的因素，包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的处理方式，以及药物制剂的处方(组成成分、离子强度、络合剂、pH值)、灭菌方式等。最后，指导性原则对相容性试验研究的具体步骤，分析方法，方法学验证以及评估方法作了明确的要求并且在附件中提供了常用金属元素的安全性阈值(PDE)，具有实际操作意义。

4　注射剂与药用玻璃相容性研究遇到的矛盾和展望

据相关文献报道，近年我国获批的安瓿生产企业有80家，遍及16个省市，但只有10家在生产中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿。原因在于我国药用玻璃企业规模偏小、自主科研能力弱，不具备自主生产中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿的技术和设备；其次是在新医改全民医保政策下，普药主导着整个医药市场，中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿在价格方面难有很大的竞争力，一些医药企业为了降低成本追求高利润最终还是选择了低硼硅玻璃安瓿产品。从而导致了目前市场上流通的大多是采用低硼硅玻璃制成的药包材[10]。

另外由于我国开展相容性研究起步比较晚，药用玻璃与注射剂相容性研究的指导性原则直到2015年才发布。加上目前我国药用玻璃企业规模小、研发能力有限的特点，固然对相容性研究试验就开展地不够深入，很多企业自身就没能力做相容性试验研究。低硼硅玻璃质量不稳定，产生“脱片”、“玻屑”等与药品发生不相互作用的问题愈发引起了药监部门对其的关注，相容性研究也迫在眉睫。

《医药工业“十二五”发展规划》将辅料、制药设备和药用包装材料列为了五大重点发展领域之一。提出重点开发和应用新型、环保、使用便捷的药用包装材料和容器。并且着力要开展药用包装材料和药品的相容性研究及安全性评价，建立药用包装材料的评价程序和方法，保证药用包装材料的安全和有效[12]。

此外随着审评审批综合改革，药品注册报批方式的不断优化，药包材关联审评也会终将到来。关联审评最重要的内涵在于对包材、辅料注册管理进行调整，改变此前分别对包材、辅料单独注册审批，取而代之的是申报药品制剂的同时进行关联审评。这就意味着药品生产企业应在药物早期研发时与药包材企业协作开展相容性研究，选择适宜的包装材料。

随着我国医药工业的快速发展，药用玻璃瓶逐渐被塑料瓶所替代。新的包装材料和形式也开始不断的挑战药用玻璃瓶市场，但一些药用产品包装却不能离开药用玻璃瓶。开展注射剂与药用玻璃相容性研究，促进药用玻璃的升级换代，这是药用玻璃和药品生产行业良好发展并与国际接轨的必经之路。我们相信随着监管法规的不断健全和标准体系的逐渐建立以及对药用玻璃相容性的研究不断深入开展，我国药用玻璃的质量水平将不断提高，由药用玻璃与药品不兼容引发的问题也将不断地减少，药品的安全质量将得到有利的保证。

[1]梁叶,袁春梅.药用玻璃包装材料是保证药品质量的重要因素[J].轻工标准与质量, 2007(5):23-27.

[2]李新刚,李铮然,赵志刚,等.对加强药用玻璃包装注射剂药品监管的思考[J].药品评价, 2013,10(6):6-8.

[3]张亮.注射液瓶惊现玻璃颗粒，柳州医药销售劣药遭处罚[N].中国经营报, 2015-07-13[C16].

[4]翟铁伟,丁恩峰,高海燕.药品包材法规最新进展和疑难问题讨论[J].医药工程与设计, 2013,34(2):60-61.

[5]刘言.药品包装材料与药物相容性研究的现状及展望[J].天津药学,2013,25(6):56-58.

[6]李烨,张毅兰.药用玻璃容器内表面耐受性研究现状[J].中国医药工业杂志,2014, 45(12):1186-1190.

[7]张波.低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿与碳酸氢钠注射液之间的关系[J].黑龙江医药,2012,25(3):386-387.

[8]刘兴兰,张向崇,兰俊.药用玻璃包装容器相容性试验中硅、硼迁移量测定的研究[J].药物分析杂志,2015,35(11):2024-2027.

[9]聂新华,阎翠环,陶金成.3种材质输液容器对药物的相容性及吸附性考察[J].中国药房, 2015,16(16):1273-1274.

[10]李璐瑒.药包材：不可忽视的药品质量风险源[J].首都医药,2010(06):20-21.

[11]唐学良.相容性研究促药包材升级[N].医药经济报,2012-01-04[005].

[12]王俊禄.随药液一起输入血管的，还有玻璃屑[N].新华每日电讯,2013-04-26[007].

[13]柳志梅.药用玻璃：合格不等于适宜[N].中国经营报,2013-05-06[005].

[14]王学芬,陈祖坚,闫超.中国与欧美药品包装材料的相容性研究规范[J].广州化工,2014, 42(5):31-33.

[15]国家食品药品监督管理局.关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/27800.html. 2008-01-10/2016-01-22.

[16]国家食品药品监督管理局.关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/54391.html. 2010-09-05/2016-01-22.

[17]国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知[OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/76088.html. 2012-11-08/2016-01-22.

[18]国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)的通告[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/126004.html. 2015-07-28/2016-01-22.

[19]国家食品药品监督管理总局.关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)的通知(国食药监注[2012]267号)[OL].http: //www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/75197.html.

Research Progress on Compatibility between Chemical Injection and Pharmaceutical Glass

YEYong-bin,XUHui,XIEXin-yi,FANGMin

(Guangdong Medical Device Quality Surveillance and Test institute, Guangdong Guangzhou 510663, China)

Pharmaceutical glass delamination has caused the recalls of numerous chemical injection products over the past several years. It aroused great concern on the quality of pharmaceutical glass container. The purpose and meaning of the compatibility between injection and pharmaceutical glass were briefly expounded. The research progress and regulatory requirements for the compatibility between injection and pharmaceutical glass were discussed. The development of the market trend was prospected.

chemical injection; pharmaceutical glass; compatibility guiding principles

叶永彬(1988-)，男，医疗器械助理工程师，主要从事药包材与药物相容性研究检测。

TQ171.74

A

1001-9677(2016)012-0050-03