左卡尼汀注射液包材选择对灭菌稳定性的影响

左逸铭+王雨欣

[摘 要]本次研究主要是分析不同灭菌条件对左尼卡汀注射液有关物质的影响，并对其产生原因进行相关探讨。目的：改善左卡尼丁注射液的灭菌条件，探讨包材在注射液灭菌中的重要作用。方法：将自制的左卡尼丁注射液封装于不同材质的安瓿瓶中，对其在不同条件下进行灭菌后，用高校液相色谱法分析其所含杂质的含量。结果：左卡尼汀注射液在121℃的湿热参数下灭菌20min效果最佳，包材中的硅元素会加速杂质2（5H）-呋喃酮的产生。结论：在灭菌过程中，会使左卡尼汀注射液再不同程度上产生降解，建议采用低硼硅安瓿瓶包装，121℃湿热灭菌时，灭菌时间应控制在20min以内。

[关键词]左卡尼汀注射液；灭菌工艺；包材

中图分类号：TQ460.1 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）16-0146-01

1 材料

1.1 仪器

E2695型高效液相色谱仪（美国Waters公司，包括2489型紫外检测器、2998型PDA检测器、e2696型泵），CP225D分析天平（美国Sartorius公司），Orion3star型酸度计（美国Thermo公司），ventice1155型强制对流干燥箱（MMM公司）。

1.2 试药

左卡尼汀原料药（东北制药集团有限公司）；杂质A对照品（欧洲药典对照品，纯度100%）；2（5H）-呋喃酮对照品（百灵威公司，纯度98%）；硅元素标准（1000μg·m L-1，国家有色金属及电子材料分析测试中心）。

低硼硅玻璃安瓿（2mL，透明，成都金鼓药用包装有限公司）；低硼硅玻璃安瓿（2mL，棕色，济南力诺玻璃制品有限公司）；中性硼硅玻璃安瓿（2mL，透明，成都金鼓药用包装有限公司）。

2 方法

2.1 样品制备

称取左卡尼汀原料药，按照企业提供的处方制备左卡尼汀注射（200mg·mL-1），将pH值通过盐酸调节到6.2，分别装置到不同材质的安瓿瓶中，熔封，分别取20支在121℃湿热灭菌15、20、30min，即可。

在自制左卡尼汀注射液中加入标准硅溶液，制配出含硅5μg·m L-1的左卡尼汀注射液，分别装置在不同材质的安瓿瓶中，熔封，分别取20支在121℃湿热灭菌15、20、30min，即可。

2.2 溶液配制

将不同灭菌条件下的样品取出并均匀混合，精密量取5mL放置到100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，配制成质量浓度为10mg·mL-1的左卡尼汀溶液，作为供试品溶液。

将杂质A和2（5H）-呋喃酮对照品适量取出，精密称量，用流动相溶解并稀释，制成每毫升含32.49μg杂质A和5.14μg2（5H）-呋喃酮溶液，作为混合对照品溶液。

2.3 色谱条件

采用高效液相色谱法测定，色谱柱：APS-2HYPERSIL（250mm×4.6mm，5μm，Thermo）；流动相：0.05mol·L-1磷酸盐缓冲液（pH=4.7）-乙腈（35∶65，v/v）；检测波长：205nm；流速1mL·min-1；柱温：30℃；进样量：20μL。

在计算中，杂质A，2（5H）-呋喃酮的含量依据外标法进行计算，其他杂质含量依据面积归一化法计算。

3 结果

试验数据表明，灭菌前后左卡尼汀注射液及含硅左卡尼汀溶液的有关数据结果详见表1、2、3。

3.1 灭菌时间不同对灭菌稳定性的影响

在121℃下，灭菌时间为15min、20min、30min，分析不同灭菌时间对制剂稳定性的影响，结果显示，灭菌过程中会导致左卡尼汀的降解，降解产物以2（5H）-呋喃酮（保留时间大约为3min）和未知杂质X（相对保留时间大约为0.6min）。121℃下湿热灭菌20min，左卡尼汀注射液中杂质含量与灭菌15min杂质含量相比基本变化不大；灭菌30min，试验样品中杂质A、2（5H）-呋喃酮的含量明显增加。由此看来，推测左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮主要是有湿热灭菌工艺产生的。

3.2 不同材质安瓿瓶对灭菌稳定性的影响

在前期试验准备阶段，将制备好的左卡尼汀注射液放置于25mL量瓶中，以121℃进行加热30min，进行相关物质检测，结果显示，并未发现2（5H）-呋喃酮；而用安瓿瓶包装的左卡尼汀注射液，以121℃进行加热30min，左卡尼汀注射液中3种主要杂质含量均有增加，其中2（5H）-呋喃酮增加最为明显。因此，可以推测出，安瓿瓶中某种成分可能是参与左卡尼汀注射液降解生成2（5H）-呋喃酮的重要因素。

通过表1、2/3可以得出，121℃下灭菌15min，中性硼硅安瓿瓶中左卡尼汀注射液中产生2（5H）-呋喃酮是低硼硅安瓿瓶的3倍，由于中性硼硅安瓿瓶中硅元素含量要比低硼硅安瓿瓶中硅元素含量要高，因此，可以推测出，硅元素在灭菌过程中可能加速了左卡尼汀注射液的杂质生成。

3.3 硅元素的影响

为了证实在灭菌过程中，硅元素是否加速了左卡尼汀注射液的杂质生成，通过进行实验，比较了在灭菌条件不同的情况下，普通左卡尼汀注射液与含硅左卡尼汀注射液的有关物质的含量，通过表2、表3可以得出，含硅的左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮的含量要高于不含硅的普通左卡尼汀注射液中2（5H）-呋喃酮的含量，由此可以推测出硅元素在左卡尼汀注射液加热过程中，会对左卡尼汀注射液进行降解从而生成2（5H）-呋喃酮有一定的作用，但是对杂质A和杂质X的含量几乎没有什么影响。

4 讨论

对于药品来说，在进行灭菌工艺时，除了应提供足够的F0值，保证灭菌效果外，还应注意在灭菌过程中对产品的物理化学性能的保持，充分考虑到药物降解的问题，保证药效的发挥。其次，对于灭菌时间来说，灭菌时间也不宜过长，灭菌时间过长也会引起降解作用产生，导致杂质增加，直接影响到药效的完全发挥。因此在灭菌过程中，要充分考虑药品的实际情况，综合分析灭菌工艺对药品质量的具体影响，在保证除菌的同时还要兼顾药效作用的发挥。

5 结论

左卡尼汀注射液灭菌过程中会使其出现不同程度上的降解，在相同温度下，灭菌时间不同，注射液中杂质含量也不同，灭菌时间过长，就会导致注射液中杂质A、2（5H）-呋喃酮以及杂质X的含量都有所增加，故滅菌时间因以20min为宜，切勿超过20min。其次，在包装左卡尼汀注射液时，应选择低硼硅安瓿瓶进行包装。

参考文献

[1] 李沫，于明，张耀文，蒋丹丹，刘美辰，孙苓苓.左卡尼汀注射液包材选择对灭菌稳定性的影响[J].中南药学，2017，01：29-32.

[2] 李红英.左卡尼汀注射液的质量评价 [J].北方药学，2014，11（12）：17-18.