三维打印技术在骨组织工程领域的应用研究进展

曾玉婷 洪雅真 王士斌

361021厦门，华侨大学生物工程与技术系

·综述·

三维打印技术在骨组织工程领域的应用研究进展

曾玉婷 洪雅真 王士斌

361021厦门，华侨大学生物工程与技术系

综述了三维（3D）打印技术的出现、分类与优势等。介绍了该技术在骨组织工程领域的应用，包括光固化立体印刷、熔融沉积成型、选择性激光烧结和3D喷印的工作原理、存在的优缺点以及国内外学者在该领域的研究进展。目前骨组织工程支架的制备大多应用了3D打印技术，以生物可降解的活性材料为原料制备而成。在我国该领域虽然发展迅速，利用3D打印技术进行人工骨合成、骨科术前模拟等已经越来越普遍，亦取得了令人满意的效果，但要研发出合适的生物材料以及设备精度的改进仍是亟待解决的问题。目前，仿生器官的功能化已成为3D打印技术领域的一大困难，其中多细胞共培养、血管化及支架的制备是实现功能化必须克服的问题，相信通过努力，该项技术将会为器官的再生与修复带来更多令人瞩目的成果。

三维打印；骨组织工程；生物材料；支架

Fund program:National Natural Science Foundation of China(31570974);Graduate Research and Inovation Program of Huaqiao University

0 引言

实体自由成型制造（solid free-form fabrication，SFF），又称三维（three dimension，3D）快速成型技术（rapid prototyping，RP）或增材制造技术（additive manufacturing，AM），出现于20世纪80年代末，是一类较为新型的实体堆积制造技术[1-2]。其通过计算机控制，根据物体的计算机辅助设计（computer-aided design，CAD）模型或计算机断层扫描（computed tomography，CT）等数据，定点精确堆积3D打印的材料来制造任意形状的三维物体[3-4]。

近年来，随着计算机技术的不断发展，3D打印技术的应用领域也随之拓宽，尤其是在骨组织工程领域的应用，如骨科模型的制造或人工骨的植入、口腔颌面外科疾病中需要植入假体来代替损坏组织以及牙齿的制造替换等。过去骨科方面的治疗通常采用批量固定生产的方式制造临床上所需的替代材料，由于不具有个性化的特点，往往难以与患者的病损部位很好地匹配，手术的成功率和患者的术后满意度不高[2，5]。而利用3D打印技术则可以根据患者的具体情况，结合CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技术，快速地、个性化地制造组织工程支架材料[6]。该技术不仅能实现植入材料和缺损部位之间的匹配，而且能同时在宏观、微观上调控材料的结构，从而根据需要调整材料的修复愈合能力，达到满意的修复效果[7-8]。

13 D打印技术的分类及其在骨组织工程中的应用

目前在骨组织工程中应用较多的3D打印技术主要包括光固化立体印刷（stereolithography，SLA）、熔融沉积成型（fused deposition modeling，FDM）、选择性激光烧结（selective laser sintering，SLS）和三维喷印（three-dimensional printing，3DP）等[5，9]。

1.1 光固化立体印刷

该技术以液态光敏树脂为原料制作模型，在计算机的控制下根据零件的截面形状逐点扫描，在紫外光照射下使液态树脂层产生光聚合或光交联而固化，当第一层材料固化完成后，沿Z轴方向移动平台，在固化的材料上方覆盖一层新的树脂，随后继续逐层扫描固化，层层堆积直至成形[10-11]。近年来，由于SLA技术在手术及外科模拟方面的广泛使用，使得该技术在生物医学领域的应用得到快速发展，特别是在牙科及骨科方面。Scalera等[12]通过调节羟基磷灰石在悬浮液中的含量来改变材料悬浮液的黏度和稳定性，通过SLA装置构建出定制化的骨组织替代材料，证明以SLA技术制造骨组织工程支架是可行的。Ronca等[13]采用微立体光刻技术和计算机辅助技术制备了外消旋聚乳酸/纳米羟基磷灰石（PDLLA/nano-Hap）复合树脂薄膜，在PDLLA和丙烯酸酯产生的光交联反应中调节nano-Hap与光引发剂的含量，并探究了nano-Hap对该树脂薄膜的流变和光化学性质的影响，对材料的机械性能、热力学性能和形态属性进行测试，发现随着纳米粒子含量的增加，材料的刚度也随之增加。Elomaa等[14]利用快速成型技术交联聚己内酯（polycaprolactone, PCL）和生物活性玻璃，其中生物活性玻璃均匀地分布于PCL支架的孔洞及表面。将该支架置于模拟体液（simulated body fluid，SBF）中并进行离子释放测量，结果显示钙和磷浓度迅速降低，表面存在的磷酸钙使支架具有生物活性，生物活性玻璃的存在能增强成纤维细胞的代谢活动。该实验证明，通过SUA立体印刷技术能制备高精度的复合支架，均匀分布于支架表面的生物活性玻璃能促进离子释放和细胞的相互作用。

虽然该技术分辨率高、性能稳定、成型范围大，但成型产品需要清洗除去杂质。具有生物活性的骨骼类替代材料如生物玻璃、透明质酸（HA）等材料并非光敏性材料，需要与光敏材料混合改性后才能使用，因此成品的性能与原材料相比往往差别较大，此技术的应用范围也受到较大的限制。

1.2 熔融沉积成型

熔融沉积成型（FDM）是采用熔融挤出的概念挤出一系列平行的丝材，通过形成一层层的丝材来制造模型[9]。该技术一般采用热塑性材料，由喷头加热后熔融挤出，并在室温或指定温度下迅速冷却固化直至成型。打印时若用到支撑材料则需要后处理除去支撑材料，最后得到成品，其原理与SLA技术类似[15]。

目前应用于FDM的材料主要包括聚乳酸（polylactic acid,PLA）[16-17]、PCL[18-19]、聚乳酸-羟基乙酸（poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA）[19]等高分子材料。Casavola等[16]对FDM进行了研究，发现该技术存在正交各向异性，并且随着填充间距的增大，支架的力学性能呈下降趋势；对PLA和丙烯腈两种材料的弹性模量进行测量和分析发现，其弹性模量的特征符合经典层合板理论。Kim等[19]则采用新颖的PCL/PLGA混合材料通过多喷头系统打印出组织工程材料。该材料形态规则，孔洞贯通性良好，孔径约为600 μm，丝材直径为200 μm，孔隙率约为69.6%。压缩强度和模量分别为0.8和12.9 MPa，足以维持体外细胞试验。该技术在骨组织工程中的应用较为广泛，与纤维粘结法、粒子浸出法、溶剂浇注法和冷冻干燥法等相比，FDM为物理过程，不需要添加溶剂，无有毒成分残留，无须后加工处理，能够最大限度地保证材料的原有特性[20]。对于骨组织替代材料来说，高孔隙率有利于新生细胞和血管的长入，有利于组织的再生和修复，但是高孔隙率必然导致力学性能下降，因此寻找合适的骨替代材料是该领域亟待解决的问题[21]。

1.3 选择性激光烧结

选择性激光烧结（SLS）是根据计算机的路径采用激光束按照逐点扫描，使工作台上的粉末原料经高温熔融并固化。第一步完成后，同样沿Z轴移动工作台，在已固化的表面铺上原料，逐层扫描并与下方已固化的材料粘合在一起，最终形成三维材料。Chen等[22]用水凝胶和胶原对PCL进行改性后，利用SLS技术制成PCL支架，并对其力学和生物学性能进行评价。与单纯的PCL支架相比，水凝胶和胶原的添加提高了支架的亲水吸水性能和力学性能，同时提高了软骨组织中细胞的增殖及细胞外基质的产生。该课题组将软骨支架植入雌性裸鼠背部的皮下部位，8周后通过组织切片和免疫组化法检测到了新生软骨的形成，证明通过SLS技术制成的改性PCL支架可促进新生软骨形成且有望应用于颅面整形。Duan等[23]以Ca-P/聚羟基丁酯戊酯（PHBV）和CHAp/聚乳酯（PLLA）复合材料为原料，通过SLS技术制成了三维纳米复合材料微球。该方法烧结而成的支架具有规则的微观结构、贯通的多孔形貌和较高的孔隙率。通过与人成骨肉瘤细胞（SaOS-2）共培养后发现，Ca-P的存在能够显著提高细胞的增殖能力。该支架为成骨细胞的黏附、增殖和分化提供了合适的环境，在骨组织工程领域拥有巨大的应用潜力。Du等[24]首先通过改良的溶剂蒸发法制备出粒径均一的PCL和PCL/HA微球，再以此为原料通过SLS技术制备一系列具有均一孔洞、合适的力学性能和良好的生物相容性的三维骨支架。该支架能够促进多种干细胞的增殖、分化，并体现出良好的组织相容性和诱导血管生成能力，说明SLS技术是制备仿生骨材料行之有效的方法。SLS技术使用的材料主要包括塑料、陶瓷以及金属粉末等[25-26]。其优点是无须支撑材料；缺点是加工过程中易产生粉尘和有毒气体，且高温容易导致材料降解、生物活性分子变形及细胞的凋亡[2]。

1.4 三维喷印

三维（3D）喷印技术是目前应用最为广泛的3D打印技术。与SLS技术类似，首先在平台上铺一层粉末材料，通过计算机控制路径将液态粘结剂喷在粉末材料上，在指定区域喷上粘结剂使材料粘结，再使工作台沿Z轴下降一层材料的高度，并重复之前的操作方法逐层粘结，形成三维打印产品。该方法与SLS相同，在打印完成后均需将模型从未粘结的粉末中分离出来。Serra等[27]以PLA和Ca-P为原料通过3D喷印技术制造出两种不同堆积方式的组织工程支架（分别为正交和错列形貌）。通过扫描电镜和显微计算机断层扫描（micro-CT）观察到该支架内部孔洞贯通，形貌规整，Ca-P粒子分布均匀，且通过表面性能测试证明了Ca-P粒子的存在提高了支架的粗糙度和表面亲水性。力学性能测试表明，压缩强度与支架形貌和Ca-P粒子存在与否有关，细胞实验显示Ca-P粒子能够提高骨骼间充质干细胞的附着能力。该实验表明3D喷印适用于多孔支架的制造并能够保留材料原有的生物相容性，可用于组织工程的应用研究。

Zhou等[28]将Ca-P和CaSO4粉末制成混合材料后利用3D喷印技术制成复合材料支架，其使用水基粘结剂确保了复合材料的可靠性和可重复性，且避免了对打印喷头造成长期的损坏。对影响支架成形性能的关键工艺参数进行了评估，包括打印过程中粉末的填充、粘结剂渗透行为、支架结构、颗粒大小、Ca-P和CaSO4的比例等。研究发现，在打印过程中使用粒径为30～110 μm的Ca-P与粒径为20 μm的Ca-P相比能够达到更好的成形效果；随着Ca-P/ CaSO4比例升高，压缩强度也逐渐升高；HA/CaSO4粉末与β-磷酸三钙（β-TCP）/CaSO4粉末相比打印效果更好。最后，该课题组经过条件优化后，用Ca-P/ CaSO4粉末制备出了具有合适的力学性能和高精度的组织工程多孔骨支架。

3D喷印技术的优点为操作简便、产品孔隙率高及原料的应用范围广，包括聚合物、金属和陶瓷；其缺点是产品的力学强度较低，需要通过后处理提高强度，但同时也会导致零件的变形[29]。

除上述4种技术，常见的3D打印技术还包括层全实体制造（laminated object manufacturing）、低温沉积制造（low-temperature deposition manufacturing）、三维纤维沉积技术（3D fiber-deposition technique）以及间接快速成型法（indirect RP fabrication method）等[30-31]。3D打印技术在生物医学工程领域的广泛应用将为人类带来更多的成果。

2 研发与应用中存在的问题

2.1 材料的研发与应用

尽管已有文献提到了各种各样的材料，如聚合物、陶瓷、金属等，但从中仍可看出绝大多数材料都存在着某些难以克服的固有缺陷[2，5，10，32]。因此，寻找或开发出合适的材料是该领域的一大难题。近年来，生物材料是研究比较多的领域，其应具有合适的机械强度以维持自身形态和承受外部所施加的力。此外，生物可降解性、可吸收性和生物相容性等也是评价其性能的重要指标，要研发出同时具有上述性能的材料是一个巨大的挑战。例如水凝胶，该材料较易成型，制备过程容易，但是力学性能低，使得其应用范围受到很大的限制；TCP的生物相容性好，可降解、吸收，但同样面临着力学性能方面的问题。未来应着重于新型生物材料的研发，使其能够解决上述亟待解决的问题，推动3D打印技术的进一步发展。

2.2 仿生器官的研发

随着生活和医疗水平的提高，人体器官移植已成为一大热点，每年等待器官移植的患者远远大于捐献器官的人数。因此，为解决此问题，科学家们都将希望寄托在3D打印技术上。目前，有少数实验室能够实现支架材料与细胞的混合打印[33-34]，但实验进度仍停留于简单支架与细胞的黏合，未实现真正的功能化。可以说，仿生器官的功能化已成为3D打印技术的一大瓶颈[35]。

在此问题上，首先应考虑不同种细胞间的相互作用，解决不同细胞在同一组织的存活问题。考虑支架环境的模块化及组织培养条件的兼容性等；其次是血管生成，血管的功能是为细胞提供养料并清除代谢废物以维持细胞正常的生命活动，在进行仿生器官的构建中是不可或缺的；支架的支撑与诱导组织修复的能力同样不容忽视，具有优良性能的支架可以为细胞和组织提供合适的力学环境与生长空间，促进组织的修复甚至为细胞和组织提供生命活动中所必须的营养物质，最大限度地提高修复效果。

总之，要实现仿生器官的功能化将是3D打印技术面临的一大挑战。

3 展望

本文主要介绍了3D打印技术中光固化立体印刷（SLA）、熔融沉积成型（FDM）、选择性激光烧结（SLS）和3D喷印的工作原理、优缺点、在骨组织工程中的应用与存在的问题及相关的研发与应用。尽管3D打印技术在生物医学工程领域发展迅猛，但很大一部分仍处于研究阶段，将该技术推向临床仍面临许多挑战。

在我国，利用3D打印技术进行人工骨合成、骨科术前模拟等已越来越普遍，也取得了较好的成效。余先等[36]借助3D打印技术打印出患者的股骨假体段模型以全面了解假体的损坏情况，达到尽可能地避免相关风险问题并提高手术的精确性，降低置换风险的目的。岳勇等[37]利用3D打印技术制作踝关节模型，制定修复方案，提高了手术的优良率和手术效率。未来该领域的发展方向主要为实现骨替代材料在临床医疗上的广泛应用以及仿生组织或器官的研发。目前，我国各大医院、高校以及商业机构等都已开始关注这个新兴的3D打印技术并投入了大量的精力和科研经费，相信会取得令人可喜的成果。

3D打印技术虽然已涉及多个领域，具有广泛的应用前景，但仍需投入大量的精力和资源来解决材料和技术方面的问题。相信通过不断努力，在不远的将来，3D打印技术将在生物医学工程及其他领域发挥更大的作用。

利益冲突无

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Application and prospect of three-dimensional printing in bone tissue engineering

Zeng Yuting,Hong Yazhen,Wang Shibin
Department of Biological Engineering and Technology,Huaqiao University,Xiamen 361021,China

In this paper,the classification,application and advantages of three-dimensional(3D)printing in biomedical engineering are summarized.The working principles of 3D printing,stereolithography,fused deposition modeling,selective laser sintering and 3D spray printing,as well as merits,demerits and recent progress are reviewed. The 3D printing has been widely used in the synthetic of bone tissue engineering scaffolds,with biodegradable and bioactive materials in the scaffold.Synthetic bone materials and surgical simulation by 3D printing technology are increasingly common and has achieved satisfactory results in China.Although 3D printing technology has developed rapidly,development of suitable biomaterials and improving relevant techniques are still urgent issues.Up to now,the functionalization of bionic organs is the most difficult issue,in which the cell co-culture,vascularization and preparation of the scaffolds are problem to be solved.The 3D printing technology will make remarkable achievements for the regeneration and repair of human organ through our efforts.

Three-dimensional printing;Bone tissue engineering;Biomaterial;Scaffold

王士斌，Email：sbwang@hqu.edu.cn

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．03．014

国家自然科学基金（31570974）；华侨大学研究生科研创新能力培育计划资助项目Corresponding author:Wang Shibin,Email:sbwang@hqu.edu.cn

2016-02-10）