男性避孕药研究及其进展

严俨，赵冉，徐奕玫，党学宁，刘悦，丁之德

男性避孕药研究及其进展

严俨，赵冉，徐奕玫，党学宁，刘悦△，丁之德△

处于研究阶段的男性避孕药主要分为激素类和非激素类，以及针对特异性抗原的男性免疫避孕疫苗。激素类避孕药已经过长期的药效实验研究，现主要集中于雄激素单用、合成雄激素以及雄激素与孕酮合用等方法。非激素避孕药作用的靶点有精子生成、精子活力以及睾丸非生殖细胞（睾丸间质细胞、Sertoli细胞）。非激素避孕药具有靶点专一性特征，使用时可能减少不良反应，并且起效快，但现阶段尚未进入临床应用。发现更多的作用新靶点，将为男性避孕药研发带来希望。

避孕药，男用；精子；疫苗，避孕

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：519-523）

国家“放开二孩”政策已在全国实施，但长期实行计划生育政策依然是我国的一项基本国策[1]。另一方面，控制人口过快增长且维持正常范围的性别比例使其与我国经济的发展相适应是当今社会发展的主题。现今市场上避孕药物依旧以女性避孕药为主，男性避孕方式仍局限于输精管结扎与避孕套，而避孕药物因其效果不稳定或存在不良反应等原因至今未能广泛应用。近年随着各种生命科学技术的发展，诸多雄性生育相关的靶基因、靶蛋白陆续被发现，为男性避孕药的研制带来新希望。

男性避孕药根据其作用的不同靶向通路，主要分为两类：激素类避孕药与非激素类避孕药。迄今为止，激素类避孕药的研究已较为充分，但其不良反应较多，而非激素类避孕药的靶点有精子生成、精子活力以及睾丸非生殖细胞（睾丸间质细胞、Sertoli细胞）3类。

1　激素类避孕药

男性激素避孕的作用机制是通过给予外源性雄激素或合用雄激素与孕酮，反馈性作用于下丘脑与垂体，从而抑制其促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）的节律性释放。该方法既可抑制内源睾酮的生成与精子的形成，又可保持男性正常的第二性征与非性腺雄激素作用（nongonadal androgen effect）。20世纪80、90年代，世界卫生组织实施的肌内注射庚酸睾酮试验证实了睾酮与孕酮合用可有效避孕，并可在停药后及时恢复正常的生精功能。近期实验证明在不影响避孕效果的情况下减少睾酮的用量，可减少痤疮和男性脱发等不良反应的发生[2]。

醋酸烯诺孕酮是一种无雄激素、雌激素以及糖皮质激素特征的孕酮，故不良反应较其他孕酮更小。一项随机对照试验中，在注射醋酸烯诺孕酮与睾酮混合药液后，近89%的男性其精子浓度下降至低于106/mL的水平[3]。考虑到复杂的药物组合不利于男性避孕药长期的发展，近期的研究重点转移至简化药物。十一酸睾酮是一种用于治疗雄性生殖系统机能减退的长效注射药。在我国进行的Ⅱ期临床试验中，其有效避孕率高达97%；Ⅲ期临床试验中，总体有效避孕率达95%，但因作用机制不明，且仅对中国人有较好的药效，故还不能证明在所有人种中均有效[2]。另外，7α，11β-二甲基19-去甲睾酮17β-十一烷酸（dimethandrolone undecanoate，7α，11 βdimethyl-19-nortestosterone17β-undecanoate，DMAU）是一种强效的19-去甲雄激素（19-norandrogen），可在体内被水解为7α，11β-二甲基19-去甲睾酮（dimethandrolone，DMA），作用于雄激素和孕酮受体。DMAU无论是通过口服或是注射都具有较强的生物活性。前期动物实验证实口服DMAU可抑制家兔促性腺激素的合成与精子生成，并具有完全的可逆性。在人体的Ⅰ期临床试验中发现DMAU具有短期的安全性和耐受性，并对促性腺激素和睾酮生成的抑制作用可完全逆转[4-5]。

2　非激素类避孕药

2.1作用于精子发生棉酚是一种由棉花色素腺体产生的酚类化合物，可同时影响精子发生和精子活力。棉酚介导的干扰精子机制包括抑制精子释放以及精子对能量的利用，还可使生精小管内的精母细胞和精子数量降低。此外，棉酚还会抑制精子的钙内流以及Mg-ATP酶和Ca-Mg-ATP酶活性[6]。雷公藤内酯是从中草药雷公藤中提取出的主要成分，可影响精子的活力和密度[7]。由于棉酚和雷公藤致雄性不可逆的不育及其导致低钾血症和免疫抑制等临床症状，故现已不作为男性避孕药的选择。维甲酸（retinoic acid）作为启动精原细胞分化的关键因子参与了精子发生。睾丸内的维甲酸主要源于自身合成，睾丸能表达各种与维甲酸合成和代谢相关的转运蛋白和酶。各型维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）广泛表达于生精上皮，维甲酸通过结合RAR调节细胞的基因表达，敲除该受体的雄性动物会因精子发生障碍而导致不育。维甲酸合成或功能障碍在男性非激素避孕药物的研发上具有潜力[8]。如1，8-双-（二氯乙酞胺基）-辛烷（WIN-18，446），是一种可抑制精子发生的口服制剂，其作用特点可逆且安全。研究表明，WIN-18，446通过醛脱氢酶1A2（aldehyde dehydrogenase 1A2，ALDH1A2）抑制睾丸维甲酸的生物合成从而抑制了精子的发生[9]。

2.2影响精子活力在临床医师指导下，由苯乙烯/顺丁烯二酸苷聚合物与二甲基亚砜溶剂组成的可逆性抑精剂（reversible inhibition of sperm under guidance，RISUG），因其无需外科手术便可直接通过注入输精管达到避孕效果而受到关注。近年研究发现其作用机制可能与输精管部分阻塞或完全阻塞及管内pH值降低、电荷效应、氧化应激等破坏精子细胞膜有关[10]。实验结果表明，长期使用RISUG并不会使大鼠睾丸基因受损，同时也不影响大鼠生育能力的恢复，但这项技术如广泛应用于临床，仍需加强对受试者的长期随访，研究其避孕效果、可逆性、致癌性及并发症等[11]。

精子获能、精子顶体反应等与环磷酸腺苷（cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate，cAMP）有关，而可溶性腺苷酸环化酶（soluble adenylate cyclase，sAC）通过调控碳酸氢根（HCO3-）影响cAMP在精子细胞质内的生成。实验证明，敲除小鼠的sAC基因可导致其不育[12]。主要是其精子失去动力不能游动且无法使cAMP依赖的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）所诱导的酪氨酸磷酸化率上升，由此影响精子获能。此外，实验还发现2-（1H-苯并咪唑-2-硫基）-丙酸（5-溴-2羟基苯亚甲基）-酰肼（KH7）是Mg2+-ATP竞争性抑制剂，可阻断sAC活性，表现为阻断cAMP生成和酪氨酸磷酸化水平下降及精子活力降低[12]。

特异性阳离子通道蛋白（CatSper）是一种跨膜蛋白，该蛋白能与另一种跨膜蛋白CatSper-beta共同组成四聚体，由此帮助钙离子通过碳酸氢盐活化的电压敏感通道进入精子尾部。同时使细胞内钙浓度上升，引起精子超活化（hyperactivation）。缺少CatSper蛋白的雄性小鼠将会发生不育现象[7]。阿都丁（Adjudin，AF-2364）是抗肿瘤药氯尼达明（lonidamine，LND）的衍生物，体外实验发现AF-2364可作用于精子线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），降低线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，ΔΨm），抑制线粒体能量代谢，减少三磷酸腺苷（ATP）生成，从而抑制人精子活动，并有杀精效应[13]。另有研究发现，AF-2364以顶部外质特化区（ectoplasmic specialization，ES）为靶点，扰乱Sertoli细胞与生精细胞的黏附而导致不育。低浓度AF-2364产生的杀精作用是特异的，且毒副作用较小，不会影响精母细胞的生成以及雄激素水平，因此可作为一种潜在的男性避孕药[14]。

2.3作用于其他细胞人附睾蛋白6（human epididymal protein 6，HE6），也称为G蛋白偶联受体64（GPR64），其是G蛋白偶联受体B2亚家族的孤儿成员，其在附睾的起始段、输出小管即与精子成熟相关的导管系统内特异表达，在小鼠体内特异敲除HE6蛋白中的7TM结构域，发现附睾输出小管重吸收调节障碍，睾丸中体液逆流，精子瘀滞于输出小管，致使小鼠不育，这也提示其可能为男性非激素类避孕药的作用靶点[15]。

肾上腺素受体和P2X1嘌呤受体在射精过程中起到关键作用，在雄性小鼠体内敲除这2个受体基因可导致其不育，且无严重的生理与行为上的不良反应。另外，从敲除基因小鼠附睾中取出精子，镜下观测形态正常，与野生型卵子进行体外受精后植入母鼠体内产生了正常的后代，说明该2个受体直接影响了射精过程，而并不妨碍精卵识别、融合及后续的胚胎发育。因此，研究人员根据此2类受体可能的生物学功能，寻求设计出一种反影响射精的男性口服避孕药，并已开始了其有效性和安全性的检测[16]。

囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）是一种cAMP依赖的氯离子通道蛋白，其广泛表达于人体器官上皮细胞，包括呼吸道、消化道与生殖道。CFTR基因突变会导致囊性纤维化（cystic fibrosis，CF），男性患者还表现为先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD），造成阻塞性无精症最终导致不育。CFTR氯离子通道的主要作用为转运碳酸氢根离子，近年实验发现睾丸Sertoli细胞通过CFTR通道获得HCO3-后激活sAC，从而通过cAMP/PKA/CREB通路调节Sertoli细胞的作用并改变血睾屏障（blood-testis-barrier）功能从而影响精子发生[17]。另外，在精子获能的过程中，CFTR通道还可通过介导HCO3-转运激活的cAMP/PKA通路来影响钙离子流动并调控蛋白质酪氨酸磷酸化。伴随编码CFTR蛋白的基因突变率上升，患者的精子数减少、精子活力下降及畸形精子数增多等发生率也大幅上升。因此，CFTR已成为以离子通道为靶向的男性避孕药的研究选择。

3　免疫避孕疫苗

免疫避孕疫苗作用于体内特定靶抗原，使机体产生足够的特异性抗体，干扰其在生殖过程中的重要功能，从而达到避孕的效果。避孕疫苗的靶抗原应为生殖系统所特有，而且应具有很强的免疫原性。免疫避孕法具有高效、特异、可逆、不良反应小、长效、安全、廉价的特点，是一种理想的避孕方法，也是近年男性避孕领域的研究热点，主要在作用于生殖激素与精子相关蛋白等方面发挥作用。

3.1作用于生殖激素抗生殖激素避孕疫苗使用的靶抗原主要为GnRH、FSH和LH，但GnRH和LH疫苗会导致内分泌紊乱等一系列较为严重的不良反应，而人源化抗FSH单链抗体的研究及实验表明其抗生育能力不佳且可逆性存在问题，故尚无相关疫苗进入临床阶段的报道。

3.2作用于精子相关蛋白哺乳类动物的精子发生历经有丝分裂、减数分裂和精子形成3个阶段，当生精细胞发生跨阶段变化时，相应的特异性基因或转录的表达以及精子蛋白合成、分泌与分布也会发生相应的变化。近年随着基因克隆、表达等研究技术的发展与应用以及精子基因组学和全蛋白质组学的研究，发现了许多与精子发生相关的重要基因和蛋白，这也为男性避孕提供了新的靶点和方向。

CatSper1也可作为免疫避孕的靶点，实验证明在抗CatSper1跨膜域和孔道结构的免疫球蛋白G（IgG）与小鼠CatSper1结合后，精子前向运动以及超活化运动受到抑制，小鼠生育率会显著下降[18]。其次，运用CatSper1跨膜域中胞外部分的B细胞表位（B-cell epitopes in the extracellular part of CatSper1）抗原免疫性成熟雄鼠，在其血清中可检测到高滴度的特异性抗体，抗体可通过血睾屏障，小鼠生育率显著下降至12.5%，而对照组生育率为100%[19]。另外，将CatSper1全开放式阅读框架插入增强性绿色荧光蛋白（enhanced green fluorescent protein，EGFP）pEGFP-N1质粒后获得pEGFP-N1-Catsper1 DNA疫苗，肌内注射至8～9周龄的BALB/c雄性小鼠体内后，疫苗转录翻译良好，小鼠精子前向运动以及超活化运动受到抑制，生育率下降至40.9%，而对照组为81.8%，且无明显不良反应，提示该疫苗可能成为人类或动物的一种免疫避孕新药物[20]。

3.3FSH受体57-氨基酸蛋白疫苗FSH受体仅在Sertoli细胞中表达，在精子形成过程中起到重要作用。FSH受体57-氨基酸蛋白（follicle-stimulating hormone receptor 57-amino acid protein，FSHR-57aa）免疫的雄性帽猴（bonnet monkey)，其生育力较未经FSHR-57aa免疫的帽猴显著下降。尽管发现其睾丸Sertoli细胞受到轻微干扰，但血清中睾酮与雌二醇水平并无变化，血睾屏障在免疫过程中的功能也未遭破坏。因此，FSHR-57aa疫苗可作为一个不干扰激素水平而实现男性避孕的潜在靶点[21]。

3.4其他靶抗原尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator，uPA）mRNA在小鼠、猕猴的Sertoli细胞、生精上皮等生殖组织内均有表达，并且参与了精子形成、成熟、释放以及其他雄性生殖过程。小鼠皮下注射人类uPA使其产生免疫反应后可在其血液中检测到较高的抗人类uPA抗体滴度，且小鼠的精子浓度、活力、运动力以及生育率都较对照组显著下降，但小鼠的交配能力及其生殖器官组织形态未发生明显改变，提示uPA可能成为一种男性免疫避孕的新靶点[22]。

附睾蛋白酶抑制剂（epididymal protease inhibitor，EPPIN）由睾丸Sertoli细胞和附睾上皮细胞合成分泌，其广泛存在于附睾精子表面，与精子成熟及前向运动力的获得关系密切[23]。重组EPPIN蛋白疫苗已在雄猴体内产生较好的避孕效果，但仍有生育能力不可逆转的不良反应。近年有实验设计了一种含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（RGD）模体、以EPPIN蛋白B细胞优势表位（Eppin B-celldominant epitope）为基础的模拟病毒疫苗，经小鼠鼻腔给药后，可在小鼠生殖道中检测到较高水平的抗Eppin IgA，从而在不影响睾丸功能且组织结构完整的情况下，达到较为满意的避孕效果，为Eppin疫苗的改良提供了新的研究思路[24]。

4　潜在的避孕药物

4.1肌动蛋白相关蛋白2/3复合体（actin-related protein，Arp2/3）Arp2/3在介导肌动蛋白聚合过程中起关键作用，这一过程与精子活力和精子获能有关。然而，Arp2/3在其中的功能仍未完全明确。一项体外实验将小鼠精子置于不同浓度（10，100，500 μmol/L）的Arp2/3复合体拮抗剂CK-636中培养，发现浓度为100，500 μmol/L的CK-636能诱导精子超活化和顶体反应，但精子细胞内钙离子与酪氨酸磷酸化水平被抑制。暴露在500 μmol/L浓度下的精子受精成功率显著下降，且受精后胚胎发育速度明显减慢，但是将这些精子在浓度为100 μmol/L的CK-636中再次培养后，受精率上升，但其后的胚胎发育依旧减慢。Arp2/3复合体在精子中的功能及在男性生育力中起到的重要作用很可能使其成为男性避孕潜在的新靶点[25]。

4.2布罗莫结构域睾丸特异蛋白（bromodomain testis-specific proteins，BRDT）BRDT是一种参与精子发生的睾丸特异蛋白，在调节生精细胞的基因转录和染色体重塑中发挥作用。三苯甲烷三异氰酸酯（triazolothienodiazepine，JQ1）是一种BRDT抑制剂，可在不影响内分泌信号通路的情况下通过抑制BRDT阻碍精子生成，最终导致可逆性的雄性不育[26]。

4.3近腔小室ES-血睾屏障-半桥粒轴精子释放是指成熟精子由睾丸Sertoli细胞中释放进入生精小管腔内的过程，该过程是通过近腔细胞ES这种锚定装置的中断所发生。与此同时，血睾屏障进行广泛的重建促进前细线期精母细胞的运输[27]。精子释放和血睾屏障重建这两个过程可能由睾丸Sertoli细胞基底膜界面的半桥粒相关性功能轴——近腔小室ES-BTB-半桥粒轴紧密调节，其中任一过程被阻断都会导致雄性不育的发生[28]。

另有研究发现，通过体内或体外的RNA干扰会导致睾丸Sertoli细胞和精细胞c-Yes基因的低表达，且可同时影响血睾屏障中睾丸Sertoli细胞的附着和近腔小室ES中的精子黏附，从而导致睾丸Sertoli细胞紧密连接屏障通透性功能障碍、生精上皮中生精细胞的丢失以及精子极性（spermatidpolarity）的丧失[29]。

此外，ES释放的层黏连蛋白γ3结构域IV（Laminin-γ3 domain IV，Lam γ3 DIV）与哺乳动物睾丸生精上皮中发生的细胞活动关系密切。在体外实验及大鼠睾丸中，如Lam γ3 DIV有活性部分的F5肽在拥有完整血睾屏障的Sertoli细胞中过表达，过多的F5肽可造成Sertoli细胞中蛋白分布的改变、细胞间的沟通异常以及黏着斑激酶（focal adhesion kinase）的磷酸化，最终导致Sertoli细胞的肌动蛋白微丝结构遭到干扰、血睾屏障被可逆性破坏及生精细胞丢失[30]。这些结果都提示层黏连蛋白肽片段可作为潜在的男性避孕的重要靶点之一。

5　结语

尽管激素类避孕药已有较好的实验结果，并且非激素类避孕药以及有效避孕药的作用靶点相继被发现，但男性避孕药的商品化过程还是一个漫长的进行时。男性避孕的主流方式可能在今后很长一段时间仍为避孕套和输精管结扎。然而，随着社会和科技的发展，男性避孕药的临床使用应是一个可实现的目标，即以激素类避孕药不良反应的减轻以及新型非激素类避孕药作用靶点的探究为方向，从而使男性在家庭避孕中承担更多的责任以达到缓解全球人口增长的压力。

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[本文编辑秦娟]

The Advances in Male Contraceptives

YAN Yan，ZHAO Ran，XU Yi-mei，DANG Xue-ning，LIU Yue，DING Zhi-de.
Department of Clinical Medicine，Grade 2013（YAN Yan，ZHAO Ran，XU Yi-mei，DANG Xue-ning），Department of Anatomy，Histology and Embryology（LIU Yue,DING Zhi-de），School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200025，China

LIU Yue,E-mail:liuyue@shsmu.edu.cn;DING Zhi-de,E-mail:zding@shsmu.edu.cn

The male contraceptives can be mainly divided into three kinds:hormonal,non-hormonal and male contraceptive vaccines.Hormonal contraceptives have been developed through longtime pharmacological experiments and some clinical trials,including androgen alone,synthetic androgen,and the combination of androgen and progesterone,etc.The targets of those non-hormonal methods were spermatogenesis,sperm motility,non-germinal cells including Leydig cells and Sertoli cells.With the characteristic of target′s specificity,those non-hormonal methods can work with the rapid onset and the low side effects.However,they are still in the stage of preclinical study. Discovery of more targets will bring new hope for the development of male contraceptives.

Contraceptive agents，male；Spermatozoa；Vaccines，contraceptive

上海交通大学医学院第九期大学生科学创新项目（2015034）

200025上海交通大学医学院临床医学2013级（严俨，赵冉，徐奕玫，党学宁），解剖学与组织胚胎学系（刘悦，丁之德）

刘悦，E-mail:liuyue@shsmu.edu.cn；丁之德，E-mail:zding@ shsmu.edu.cn

△审校者

（2016-09-13）