发育源性成人疾病

邓冉冉，李洁，李增彦

·综述·

发育源性成人疾病

邓冉冉，李洁，李增彦△

发育源性成人疾病是在“成人疾病的胎儿起源”这一假说的基础上发展而来，表明胎儿宫内环境、新生儿、儿童期乃至人类生长发育的各个阶段所处的环境都会对成人疾病产生影响，其生物学基础有发育的可塑性及“追赶生长”、基因机制、激素的编程等。发育源性成人疾病包括心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、炎症性和免疫性疾病等非感染性慢性疾病。本文就发育源性成人疾病的假说、生物学基础、可能的疾病类型及其发育源性的相关研究进行阐述。

发育源性成人疾病；婴儿，出生时低体重；心血管疾病；糖尿病，2型；多囊卵巢综合征；炎症；免疫系统疾病

近年来，大量流行病学数据、实验室研究、临床研究证实胎儿、新生儿、儿童时期乃至人类生长发育各个阶段所处的环境都会对以后生命阶段的疾病产生影响，特别是代谢性疾病、心脑血管疾病、肥胖等在生命早期即被程序化。子宫内的环境显著影响胎儿健康。孕产妇的各种不良因素例如营养不良、代谢性疾病、慢性炎症、高胆固醇血症、吸烟等均会导致早产和低出生体质量。低出生体质量作为胎儿生长受限及早产的标志，也与成人慢性疾病关系密切。现就发育源性成人疾病的假说、生物学基础及发育源性成人心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢综合征（PCOS）、炎症性和免疫性疾病进行综述。

1　发育源性成人疾病的假说

健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）这一概念是在早期成人疾病的胎儿起源（fetal origins of adult disease，FOAD）概念的基础上发展而来，被认为是“Baker假说”的主要支持学说之一，已经被广泛接受并且应用在医学的各个领域。FOAD假说最初由Baker和他的同事们提出，其研究发现20世纪早期英国婴儿死亡率最高的区域，也是几十年后冠心病死亡率最高的区域，20世纪初婴儿死亡的最常见原因是低出生体质量[1]，这些发现形成FOAD假说，即低出生体质量婴儿中，幸存婴儿和儿童在之后的生活中可能发生冠心病的风险增加，并进一步提出，人类生长发育在胎儿期就已规划好了，又称“胎儿规划”。此后，许多临床和实验研究证实，除了胎儿出生时体质量低之外，孕妇消瘦、超重或肥胖，孕妇的饮食、代谢和内分泌状态异常，胎儿出生后早期的发育问题等均可能导致其成年期的心血管、肺、代谢、心理疾病发生风险增加，例如心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、骨质疏松、慢性阻塞性肺疾病及抑郁症[2-6]。于是，FOAD假说逐渐过渡到DOHaD假说，后者更能体现发育是一个连续的过程，包括出生前和出生后，提示不仅产前环境，产后环境在成人疾病的发育过程中也有重要影响。因此胎儿源性成人疾病的概念逐渐发展为“发育源性成人疾病”。

2　发育源性成人疾病的生物学基础

2.1发育的可塑性和“追赶生长”发育的可塑性是指在发育过程中，针对不同的环境条件的改变，一个基因型能够产生许多不同的生理和形态学状态变化的现象。许多植物和动物能够以不同的方式发展，形成能够适应他们所生存环境的特征，例如，在不利的情况下，体积小、代谢缓慢可以促进生存，而在资源充足的情况下，体积大、新陈代谢快，能够更好地繁殖，通常这些特征产生于生命早期，或者取决于他们父母所处的环境[7]。发育可塑性的优势在于在变化的环境中能够产生与所处环境相适应的表观基因型。

“追赶生长”多发生在低出生体质量儿中，这些新生儿大部分在刚出生的最初几年“追赶生长”，有些增长缓慢，仍处于不足状态，而有些过度增长，这一现象与体内生长激素、胰岛素样生长因子等有关。研究发现，“追赶生长”往往可导致过度补偿，即有机体超过正常体质量，经常有过多脂肪沉积，这种过快和过度增长增加了成人肥胖、心血管疾病、胰岛素抵抗等慢性疾病的发生风险[3，8]。

2.2发展源性成人疾病的基因机制人类物种的进化过程是一个适者生存的过程，而这一过程是复杂多变的，涉及孕产妇和胎儿基因型之间的相互作用以及孕产妇和胎儿的基因与环境之间的相互作用。表观遗传学研究的表型变化超出了DNA序列本身变化（如基因突变、染色体增加和缺失）就可以导致一系列有关的成人慢性疾病，其机制通常描述基因表达的监管，如DNA甲基化状态、组蛋白转录后修饰、微小RNA的干涉等，控制不同细胞的分化和发展。表观遗传学理论为成人非感染性慢性疾病在生命早期营养和药物干预的预防性治疗提供了可能性。此外，基因与环境的相互作用、基因的多态性均能够影响生命对环境的适应性反应。对基因与环境的相互作用研究又被称为实验胚胎学。

2.3发育源性成人疾病激素编程激素编程的概念指出，宫内的不良环境会导致代谢和内分泌向节能的方向编程，这些适应性编程在成年后适得其反，身体很难适应营养丰富的环境和营养过剩，从而导致脂肪组织堆积。关于神经内分泌编程的动物研究较多，在人类中的研究却较少，且机制复杂。但是，神经内分泌编程可能是各种外部的不利影响对胎儿产生长期影响的常见途径，这些不利影响包括心理社会应激、人体工程学的挑战（例如长时间站立或携带沉重的负载），产妇的饮食（宏观和微量营养素摄入量、膳食平衡），物理环境（热或冷），接触环境毒素或药物以及孕产妇疾病，这些不利影响会引起孕产妇体内神经内分泌激素的适应性改变，从而导致成人非感染性慢性疾病的发生风险增加[9]。

3　常见发育源性成人疾病

3.1心血管疾病心血管疾病是危害人体健康的重要疾病。传统危险因素（如年龄、性别、血脂水平、吸烟、高血压和糖尿病）可预测75%~80%个体发生心血管疾病的风险。发育源性成人疾病假说为心血管疾病的预防提供了新的方向，使更多的学者关注产前宫内环境及产后近几年生长发育情况对成人疾病的影响。1986年Barker等[1]首次提出胎儿源性的成人疾病，阐述胎儿宫内情况及产后早期环境对成人疾病有重要影响。1989年Barker等[10]基于大量流行病学研究，提出低出生体质量能够显著增加成人心血管疾病的发病风险。随后大量回顾性及前瞻性研究均证实这一结论。例如Smith等[11]研究表明，低出生体质量儿[＜6磅（1磅=0.453 6 kg）]是心血管疾病发生的独立危险因素，这个研究发现支持产前及产后的作用环境导致成人慢性疾病的发展。不仅低出生体质量，婴儿期、儿童期的“追赶生长”也与成人心血管疾病之间存在密切联系。因此，改善母体的新陈代谢、胎儿的宫内环境，减少早产和低出生体质量儿的发生，可以降低成人心血管疾病的发病风险。

3.22型糖尿病是一种复杂的多因素疾病，影响能参与胰岛素和葡萄糖体内平衡的多个器官功能，其是由基因与围生期及产后的非基因因素相互作用所致。已知的2型糖尿病易感性基因只能解释一小部分发育疾病背景的风险,而且有证据表明发育规划增加了非基因机制在2型糖尿病起源的重要意义。大量流行病学数据及实验研究、临床研究证实，胎儿宫内的不良环境（高血糖暴露及宫内糖皮质激素暴露）、出生后及儿童期体质量快速增加和所暴露的不良环境均可增加成人糖尿病的发病风险。低出生体质量儿和妊娠期糖尿病孕产妇的子代均是2型糖尿病的高风险人群，是由于不利的子宫内环境所致。此外有研究支持，表观遗传机制包括DNA甲基化以及小的非编码小分子核糖核酸,参与2型糖尿病的发展,特别是有关前脂肪细胞干细胞的最新研究表明，一般受表观遗传变异影响的不成熟的细胞分化可能导致低出生体质量儿成年以后发展为2型糖尿病[12]。孕产妇肥胖与巨大儿有密切联系[13]，而巨大儿是成人肥胖和代谢性疾病如糖尿病的危险因素。

3.3PCOS是临床上常见的妇科内分泌疾病之一,是最常见的一种不孕症的原因，影响全世界数百万妇女。其发病可能是由于某些遗传基因与环境相互作用所致，PCOS患者通常有明显的神经内分泌、卵巢和代谢缺陷。在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续性无排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。已有实验研究和临床观察证明胎儿暴露于高雄激素，不管雄激素来源于母体、胎盘或者胚胎，成人后发生PCOS的风险显著增加[14]。因此，减少胎儿的雄激素暴露，可以降低PCOS的发病风险。

3.4炎症性和免疫性疾病流行病学和实验动物研究表明，胎儿和新生儿处于不良环境中能够对其生理功能和成年疾病的风险产生深远的影响。发育规划的概念和DOHaD已被广泛接受并几乎应用在医学所有的领域。在胎儿发育的关键时期，子宫内环境不良可能影响免疫的关键功能编程，从而永久地改变后代的免疫功能。免疫功能障碍可能会导致子代在成年后易患炎症和免疫性疾病。这表明，炎症和免疫紊乱可能是发育源性疾病。有研究表明，母亲孕期处于不良的生活环境对子代免疫功能会产生影响，可能机制包括产前暴露于不良环境损害胎儿胸腺细胞发育[15-17]、Th1/Th2平衡失调[18]、表观遗传修饰异常、糖皮质激素过度曝露对孕产妇、胎儿淋巴细胞的影响、胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴对免疫系统的影响，这些机制均可为炎症及免疫疾病的预防提供新的途径[19]。炎症与免疫功能与细胞因子辅助密不可分，多数是由Th1/Th2调节，其他细胞因子的作用研究甚少，因此，其机制有待进一步研究。

发育源性成人疾病这一假说已经被广泛接受并且应用于医学领域的各个方面，这一研究的进展赋予产科医生更多的责任，产前保健已不再是单纯的例行检查，其对婴幼儿远期健康有重大影响，为发育源性成人非感染性慢性疾病的治疗提供了一个全新的视角，提示通过改善胎儿宫内环境及胎儿出生后乃至儿童期的生活环境，可以显著降低慢性疾病的发生率。

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[本文编辑王昕]

Developmental Origins of Adult Diseases

DENG Ran-ran,LI Jie,LI Zeng-yan.
Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China

"Developmental origins of adult disease",based on the concept of＂fetal origins of adult disease",was used to demonstrate the effect of the fetus intrauterine environment and the developmental environment of newborn,childhood and adult on those adult diseases.The potential biological mechanism included the developmental plasticity,compensatory growth,genetic and epigenetics,hormonal adaptations,etc. Those non-infectious chronic diseases,such as cardiovascular disease,type 2 diabetes,PCOS,inflammatory and autoimmune diseases,are attributed to the"developmental origins of adult disease".In this review,we discussed the hypothesis of"developmental origins of adult disease",the biological basis and potential mechanism,the disease types,and its research progress.

Development origin of adult disease;Infant,low birth weight;Cardiovascular diseases;Diabetes mellitus,type 2;Polycystic ovary syndrome;Inflammation;Immune system diseases（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：483-485）

300052天津医科大学总医院妇产科

△审校者

（2016-10-27）