中医药治疗单侧输尿管梗阻肾纤维化的实验研究进展*

秦　曼　郑　嫚　仲维娜

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨　150036）

·综述·

中医药治疗单侧输尿管梗阻肾纤维化的实验研究进展*

秦曼郑嫚仲维娜

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨150036）

中医药治疗慢性肾功能衰竭（CRF）的研究越来越多，且取得了确切疗效，普遍认为有广阔发展前景。而肾间质纤维化（RIF）是肾脏多种疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路。抑制肾间质纤维化是治疗慢性肾衰的关键。

中医药单侧输尿管梗阻肾纤维化慢性肾功能衰竭（CRF）是由各种慢性肾脏病所致肾功能损害，不能维持内环境的稳定状态而出现的一系列症状以及代谢紊乱的临床综合征，是多种肾脏疾病的最终归宿。以其预后差，病死率高已成为严重危害人类健康和生命的常见病和多发病。目前除肾脏替代治疗，尚无理想防治方法。肾间质纤维化（RIF）是肾脏多种疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路，而肾间质纤维化的发病机制尚不明确。单侧输尿管梗阻（UUO）法动物实验可快速制作理想的肾脏细胞转分化和肾间质纤维化，为研究中医药治疗的有效性提供给了实验模型。慢性肾衰属于中医的“水肿”“癃闭”“关格”“虚劳”“肾风”“溺毒”等范畴，虚实夹杂的病机特点决定了治疗用药的灵活性和治疗思路的广泛性。现将近5年UUO模型大鼠肾纤维化的中医药实验研究进展阐述如下。

1　单味中药

1.1杜仲

有补肝肾，强筋骨，安胎的作用。骆小娟等[1]实验发现，杜仲能降低UUO大鼠BUN、Scr水平，减轻Masson染色的肾纤维化程度和阳性面积，抑制结缔组织生长因子（CTGF）的表达，增强基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达进而延缓肾间质纤维化。与厄贝沙坦组功效相似。

1.2积雪草

具有清热利湿，消肿解毒，活血疗疮的功效。刘浩飞等[2]应用积雪草治疗UUO大鼠，证实积雪草能够降低BUN，减少CTGF、α-SMA、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，增加肝细胞生长因子（HGF）表达而减缓肾间质纤维化的进展。大剂量组的疗效优于小剂量组，大剂量组与福辛普利组相似。

1.3肾茶

具有清热去湿，排石利水的功效。王丽敏等[3]证实，肾茶治疗UUO大鼠后，可能通过降低BUN、Scr的水平，下调Fas蛋白（Fas）、FasL蛋白（FasL）的表达来抑制UUO大鼠肾间质纤维化。

1.4温莪术

有破血祛癖，行气通经，软坚散结和消积止痛的功效。刘张红等[4]应用温莪术观察其对UUO大鼠的影响，莪术组肾间质中TGF-β1、α-SMA、Ⅰ型胶原（COLI）的表达较模型组均下调，温莪术通过阻止上皮细胞-间充质转分化（EMT）和细胞外基质（ECM）的积聚来拮抗肾间质纤维化。与氯沙坦组无差异。

1.5威灵仙

能祛风湿、利尿、通经、镇痛，并有抗炎作用。张翠薇等[5]实验发现，威灵仙减少UUO大鼠α-SMA的表达和改善血流变学，起到保护肾小管间质的作用。

1.6泽泻

具有利水、渗湿、泄热的功效。张瑞芳等[6]应用泽泻干预大鼠UUO模型后能减少补体成分C3和α-SMA的表达，增加E-cad的表达，抑制EMT。

2　中药有效提取物

2.1川芎嗪

川芎中提取的生物碱单体，张瑞宁等[7]应用川芎嗪治疗UUO模型大鼠实验发现，川芎嗪能下调Id1mRNA和蛋白、Cav1、TGFβ1、α-SMA和I型胶原的表达，增加E-cad表达来减轻RIF。疗效与厄贝沙坦相似。李健芝等[8]证实川芎嗪能明显减少基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2蛋白和mRNA基因表达，从而改善UUO大鼠的肾间质纤维化。

2.2大黄酚

是大黄的有效成分之一，朱祎等[9]研究发现大黄酚可降低UUO大鼠血肌酐、尿素氮水平，下调CTGF、α-SMA、FN的阳性表达，从而减缓肾间质纤维化的发展。

2.3薏苡仁油

从中药薏苡仁中提取的有效成分制成的脂肪乳剂，胡颖等[10]发现应用薏苡仁油治疗UUO大鼠后，肾组织中α-SMA、TGF-β1和磷酸化Smad2蛋白表达显著减少，抗纤维化作用的Smad7蛋白增加，肾小管间质纤维化改善。

2.4丹酚酸B，C均是丹参水溶性成分的重要组分

李均等[11]将丹酚酸B,C用于治疗UUO大鼠后发现，各治疗组显著降低尿β2-MG，NAG水平，α-SMA平均吸光度A显著降低。丹酚酸B，C分子药对配伍可更大程度减慢UUO大鼠肾间质纤维化的进展。

2.5地龙组分

地龙组分丝氨酸蛋白水解酶，主要成分为蚯蚓纤溶酶，郑敏敏等[12]应用地龙组分证实，地龙组分能减轻UUO梗阻侧肾脏的肿大及积水程度，改善UUO大鼠的肾功，延缓RIF。低剂量组优于高剂量组。

3　经验方和经典方

3.1和解聚散方

方由黄芪、当归、海藻、牡蛎、穿山甲等药物组成。刘尚建等[13]用本方治疗UUO大鼠，NF-κB表达水平明显低于模型组。HE、Masson染色示治疗组病理变化较UUO模型组减轻。沈存等[14]证实和解聚散方可通过降低CTGF和LN的表达，从而抑制肾间质纤维化。第21天效果优于贝那普利。

3.2黄芪山甲方

方由黄芪、炮山甲、当归、蒲公英、大黄等组成。高艳霞等[15]将给药组分为中药组（UUOA），西药组（UUOE），中西药组（UUOAE），分别治疗UUO大鼠2周后，各组BUN及 Scr、TGF-β1、FN表达及肾小管间质损伤评分，UUOAE组＞UUOA组＞UUOE组＞UUO组。黄芪山甲方可能通过下调肾组织TGF-β1、FN的表达，缓解肾间质纤维化发展。

3.3芪附汤

由黄芪、附子组成。孙伟等[16]证实，芪附汤用于UUO大鼠，可显著提高大鼠血清cAMP、cAMP/cGMP和E-cad蛋白的表达，下调α-SMA、TGF-β1、CTGF、p-ERK1/2蛋白表达水平，Uβ2-MG和UNAG降低。改善肾小管EMT，从而减轻RIF。疗效优于依那普利。

3.4真武汤

方由炮附子、茯苓、白术、芍药、生姜组成。韩凌等[17]证实，与模型组比较，真武汤低、高剂量组可明显降低UUO大鼠外周血激活物抑制剂-1(PAI-1)。其中低剂量组可明显降低白介素（IL-6）含量，高剂量组可明显降低MCP-1含量。提示真武汤可能通过调节免疫细胞因子，改变微炎症状态，从而缓解肾小球硬化和肾间质纤维化。

3.5益肾解毒汤

组方:生黄芪、生地黄、生大黄、六月雪、茯苓、黄柏、山萸肉、丹参、鹿衔草、淮山药。于昊新等[18]用益肾解毒汤治疗UUO大鼠，与模型组比较，肾组织匀浆超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)明显升高，Scr、BUN、24hUpro、丙二醛(MDA)明显下降。有效减轻氧化应激反应，抑制肾间质纤维化。

3.6怡肾丸

药物成分:熟地、生地、白术、五味子、山茱萸、人中黄、砂仁、蝉蜕。李旭华等[19]证实，怡肾丸用于UUO大鼠，减少Masson染色肾小管间质纤维化面积，降低Scr、BUN水平，下调肾小管上皮细胞TGF-β1及P38MAPK的表达，延缓肾间质纤维化。

3.7软肾散

方剂组成:三七、大黄、水蛭、红景天等。何敏等[20]证实，该方能使UUO大鼠血BUN、SCr水平降低，减轻肾间质病理积分，下调TGF-β1和α-SMA的表达，减轻UUO大鼠RIF程度。与依那普利效果无差异。

3.8加味黑地黄汤

药物组成:熟地黄、白花蛇舌草、白术、生地黄、山茱萸、砂仁、五味子、蝉蜕。周珂等[21]实验研究发现，本方可明显降低UUO大鼠血肌酐和尿素氮，肾组织细胞凋亡面密度明显减小，全血高切黏度（Hηb）、低切黏度（Lηb）、血浆黏度（ηp）、红细胞压积（Hct）均明显降低。通过改善肾组织的细胞凋亡和血液流变学指标来达到延缓UUO大鼠肾组织的纤维化的作用。

4　复方中成药

4.1尿毒清颗粒

尿毒清颗粒(广州康臣)由大黄、黄芪、甘草、茯苓、川芎、丹参、白术、制首乌、姜半夏等组成。胡志娟等[22]实验结果显示使用尿毒清颗粒治疗UUO大鼠，可通过减少尿素氮、血肌酐、24h尿蛋白，抑制梗阻侧肾组织中Toll样受体（TLR4）、NF-κB的表达来改善肾间质纤维化。

4.2桂枝茯苓胶囊

桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业）其成分由桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮、桃仁等组成。赵德安等[23]应用桂枝茯苓胶囊用于UUO大鼠，治疗组光镜下各时间点肾脏纤维化程度均较模型组轻，桂枝茯苓胶囊可通过下调肾小管间质α-SMA、TGF-β1、Ⅳ型胶原（collagenⅣ）表达延缓RIF进展。

4.3肾康注射液

肾康注射液（西安世纪盛康药业）其主要成分为大黄、黄芪、丹参、红花。田晓等[24]证实，该方能使UUO大鼠血BUN、Scr水平下降，光镜下肾间质纤维化面积较模型组明显减小。肾小管间质中半定量分析显示，TGF-β1、α-SMA表达均低于模型组，肾康注射液可减轻肾间质纤维化。与缬沙坦组效果无差异。

4.4复方金钱草颗粒

复方金钱草颗粒（广西万通制药）由金钱草、石韦、玉米须、车前草组成。赵慧[25]将其用于UUO大鼠，与UUO组相比较TGF-β1和III型胶原水平均明显减少，尿素氮和肌酐水平均显著减少。复方金钱草颗粒可以改善肾功能及减缓梗阻性大鼠肾间质纤维化。

4.5参麦注射液

参麦注射液（正大青春宝药业）主要成分是红参、麦冬。陈蓉等[26]研究证实，参麦注射液用于治疗UUO大鼠，梗阻的左肾形态随梗阻时间的延长，周围脂肪包裹、肾间质纤维化程度较模型组轻，α-SMA、丙二醛（MDA）含量下降，超氧化物歧化酶（SOD）活性增加。参麦注射液可通过减少氧化应激而抑制RIF。

5　讨论

目前，中医药对于肾功能衰竭的研究侧重于培补肾元，活血化瘀，温阳益气，健脾益肾，解毒泄浊等方面，内容涵盖了单味中药、中药有效提取物、经验方和经典方、复方中成药。

单味中药以及提取物等应用现代先进技术提取的有效成分以其作用方式、靶点和途径明确越来越成为研究热点。经验方和经典方在临床中疗效得到证实后，在动物实验中获得更深层次的研究，被越来越多的挖掘和总结出来。如和解聚散方、黄芪山甲方、芪附汤、真武汤等。近几年的不断出现的复方中成药以其服用方便，有效期长，疗效明确，制作工艺成熟在临床应用中体现出独有的优势。

动物实验研究具体方向涉及了肾间质纤维化过程中的细胞凋亡、细胞因子、血流变、信号转导等多个环节，多方位多靶点的系统治疗，证实了中医药在保护肾功能，延缓肾间质纤维化中确有疗效，中医药对治疗慢性肾衰竭有广阔的前景。但动物实验也有诸多不足之处，其检测指标较简单、反复，没有更创新、更综合的机理探讨，且动物实验设计不够科学严谨，审判标准不统一，有待于进一步完善和提高。

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（2016-02-02收稿）

*哈尔滨市科技创新人才研究专项资金项目。项目编号：RC2014XK004059