舍格伦综合征口干症的研究进展

王璐 李霞山西医科大学附属口腔医院牙体牙髓病科 太原 030001



舍格伦综合征口干症的研究进展

王璐 李霞
山西医科大学附属口腔医院牙体牙髓病科 太原 030001

［摘要］舍格伦综合征（SS）属于腺体功能受损性自身免疫性疾病，口干症是其首要症状，发病机制不明，尚无有效的治疗方法。水通道蛋白、瞬时受体电位香草酸和舒血管肠肽与SS口干症发病密切相关，本文就三者与SS间的关系等研究进展作一综述。

［关键词］舍格伦综合征；口干症；水通道蛋白；瞬时受体电位香草酸；舒血管肠肽

舍格伦综合征（Sjögren syndrome，SS）属于腺体功能受损性自身免疫性疾病，严重时可引起其他脏器功能受损。以往的研究多集中于SS引起的全身性疾病，忽略了“口干”这一SS最首要的症状所带来的警示作用。根据对100例原发性SS患者所进行的统计分析［1］显示，SS患者中口干为首要症状者占58%，唾液流量减少者占75%。口干作为SS多数患者的首要症状，预示SS病变的开始，其中水通道蛋白（aquaporin，AQP）、瞬时受体电位香草酸（transient receptor potential vanillic，TRPV）和舒血管肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）与SS口干症发病密切相关，本文就三者与SS的关系等研究进展作一综述。

1　水通道蛋白与舍格伦综合征

1.1AQP作用于SS的机制

AQP是一组疏水性细胞膜整合蛋白，主要负责调动细胞内水的流动。研究显示，AQP5是细胞跨膜转运蛋白之一，在腺体腺泡细胞顶膜侧分布时才发挥水通道功能；由此途径水可以透过质膜，迅速转移到高渗区；AQP5与唾液分泌功能密不可分。AQP5功能失调会导致SS的疾病发生［2］，其机制可能与AQP5的表达或表达部位异常有关［3］。在唾液腺细胞顶膜上，AQP5还可分为脂筏区和非脂筏区，而且AQP5在非脂筏区内表达才能够发挥调控水通道的作用［4］。

AQP5属于3型毒蕈碱乙酰胆碱受体（type 3 muscarinic acetylcholine receptor，M3R）效应蛋白之一，在SS发病和诊断中起重要作用。M3R分布在唾液腺和泪腺等外分泌腺，调节其副交感神经，即在腺体分泌中起着关键性的作用。刘燕等［5］发现在SS患者唇腺中，M3R与AQP5表达部位和表达量均异常。Lee等［6］发现，M3R与抗M3R抗体结合抑制AQP5向细胞顶膜转运，导致腺体分泌障碍。综上所述，SS的发病可能与AQP5及M3R两者紧密相关。

1.2AQP治疗SS的进展

1.2.1对症治疗西维美林为M3R激动剂，对口干症状有明显的疗效。西维美林可对AQP5的分布和数量进行调控，从而快速增加唾液分泌［7］。王頔等［8］发现当以西维美林刺激8周龄雄性威斯塔大鼠后，AQP5首先转位至细胞系，接着移动到细胞顶膜，然后从脂筏区向非脂筏区转位，这一过程参与调节人颌下腺分泌功能改变；同时，AQP5在非脂筏区中的表达増加并受非脂筏调节，将AQP5从核外转移至核内，增加颌下腺的分泌。Nakamura等［9］发现，西维美林能维持AQP5在涎腺腺泡细胞顶膜上的分布，从而促进小鼠唾液的分泌。Gresz等［10］则认为，无论是SS患者自身还是以M3R刺激，都不能引起宿主体内唾液腺细胞中AQP5的分布发生明显变化。综上可见，有关M3R对AQP5的作用尚待深入研究，这对于SS口干症的发病机制和治疗都有重要的意义。

1.2.2基因治疗由于SS患者外分泌腺体萎缩而至涎液分泌减少，重建涎腺功能才可能是解决SS口干症的根本途径，所以有研究提出利用转基因技术来治疗SS口干症。AQP在涎腺起着重要的作用，这就为基因治疗奠定了基础。研究显示，在腺泡细胞和导管细胞中没有发现AQP1，其在细胞膜的分布表达也低，适合作为基因治疗的目的基因。王松灵等［11］在动物残存的导管上皮细胞上利用腺病毒介导AQP1基因，使其胞膜上表达AQP1发现，这样可改变细胞对水的通透性，借此缓解口干症状。目前针对涎腺的基因治疗还处于初始阶段，相信随着研究的不断深入，SS的治疗终究会取得新的突破。

2　瞬时受体电位香草酸与舍格伦综合征

2.1TRPV作用于SS的机制

TRPV俗称辣椒蛋白受体，是一类配体门控的非选择性阳离子通道。以往，TRPV的研究主要与疼痛、呼吸、胃肠道和肿瘤等方面有关［12］。

Zhang等［13］找到家兔和人颌下腺上TRPV1的表达特性并发现，激活TRPV1可增加家兔颌下腺的分泌。Sobhan等［14］发现，分布在腺泡细胞、唾液腺导管上皮细胞和肌上皮细胞且对温度敏感的瞬时受体电位离子通道对唾液分泌起调节调控作用。其机制［15］可能如下。1）调控跨细胞的转运，激活TRPV不仅可以上调AQP5的表达，还可使得AQP5由细胞质向胞膜移动［16］；调控AQP5的表达和分布，可能是TRPV促进下颌下腺水分泌的重要原因。有报道［17］称AQP5发挥作用缘于其磷酸化形式，那么TRPV调控的AQP5是否发生了磷酸化尚待研究。2）调控旁细胞转运，主要包括调节细胞内的电解质和介导紧密连接蛋白。TRPV1能增加细胞内Ca2+浓度并促进下颌下腺分泌，但是Choi等［18］认为细胞内Ca2+浓度的增加并非由TRPV1所导致，所以TRPV1是否能增加Ca2+浓度以及是否与颌下腺分泌有关还有待进一步研究。

Cong等［19-20］通过进一步地研究紧密连接蛋白与TRPV的关系发现：细胞紧密连接中的主要跨膜蛋白——咬合蛋白是TRPV1调控颌下腺旁细胞途径通透性的关键靶点；他们还通过兔颌下腺移植模型证明紧密连接成分，特别是密闭小带1以及封闭蛋白（cldn）-3和11在生理和病理条件下均对颌下腺分泌有重要的影响。紧密连接蛋白完整性的损伤影响颌下腺的功能，TRPV1可能是通过调节紧密连接蛋白的表达和功能来提高唾液分泌的。涎腺中紧密连接蛋白具体调控涎腺分泌的机制尚不清楚，但了解其调控机制可为治疗SS这样的分泌减低性疾病提供新的思路 。

2.2TRPV治疗SS的进展

TRPV曾是应用最广和最早的镇痛药之一，可直接促进下颌下腺唾液分泌。研究［21］显示，对接受血管化自身下颌下腺移植并获得手术成功的重症角结膜干燥症患者在术后1～7 d 的休眠期，使用TRPV含漱剂或霜剂，可明显促进移植腺体的分泌。这种方法是否适用于治疗SS的口干症，还有待于证实。针对紧密连接蛋白调控机制的重要性，可研发以紧密连接蛋白为靶点治疗涎腺分泌功能异常的新方法，这或许会给SS的口干症治疗带来新的突破。

3　舒血管肠肽与舍格伦综合征

3.1VIP作用于SS的机制

VIP存在范围广，与多种器官功能密不可分，发挥着多种生理作用；同时，VIP也与SS之间存在着密切的关联。其机制如下。

3.1.1 免疫调节作用 肿瘤坏死因子-α可诱导腺泡程序性细胞死亡和VIP表达下降；相反，VIP通过上调细胞内的环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），从而激活蛋白激酶A以阻止腺泡程序性细胞死亡［22］。VIP可通过平衡辅助性T细胞（help T cell，Th）1和2，使得细胞免疫向体液免疫转化并下调Th17的数量，防止其在促炎症反应和自身免疫病中发挥作用［23］。

3.1.2提高AQP的表达VIP可通过磷酸化途径上调细胞内的cAMP，进而上调AQP的表达［24］。Parvin等［25］体外培养大鼠十二指肠腺细胞并将VIP加入培养液中发现：肠腺细胞顶膜AQP5的表达明显增多；而且随着VIP质量浓度的增大，AQP5的表达不断提高。有学者发现，VIP高剂量可以明显上调SS模型小鼠颌下腺AQP5，而低剂量则无明显影响。亦有检测发现在有VIP的培养液中，结肠上皮的AQP3 mRNA及其蛋白质表达均上调。

3.1.3VIP伴随着周龄的增加进行性表达下降有研究显示，在SS的模型非肥胖糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠颌下腺中，VIP mRNA在20周龄时与健康组相比较明显降低。

3.1.4VIP对颌下腺有保护作用有学者将Vip基因转染到NOD小鼠上发现，最终NOD小鼠颌下腺中的Vip基因表达上升，颌下腺炎性因子表达下降。

3.2VIP治疗SS的进展

VIP在免疫调节中的作用，使得其成为一种新颖的治疗手段来处理炎症和自身免疫疾病。目前在动物试验阶段，已经对自身免疫疾病如内毒素性休克、帕金森病和类风湿性关节炎等的治疗都取得了很好的成效。对于针对SS口干治疗的研究，有学者发现，浓度为15 μmol·L¯1的 VIP给予SS模型鼠腹腔注射，可以保护其颌下腺的结构和功能。他们认为，注射高剂量VIP可能会导致唾液分泌增多，唾液流率加快，借此缓解口干症状。虽然这种研究目前还处于动物试验阶段，相信对SS的口干治疗会有新启示。

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（本文采编王晴）

Research progress on xerostomia of Sjögren syndrome

Wang Lu，Li Xia.（Dept.of Conservative Dentistry and Endodontics，The Affiliated Stomatological Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China）

This study was supported by the Shanxi Province Science and Technology Research Program（20150313010-3）.

［Abstract］Sjögren syndrome（SS） is a chronic autoimmune disease that occurs because of the impairment of the exocrine gland function.Xerostomia is the first sign of SS，and this symptom indicates the beginning of lesions.As the pathogenesis remains unclear，no complete treatment exists.Recently，the functions of aquaporins，capsaicin receptor，and vasoactive intestinal peptide in the pathogenesis of SS xerostomia have gradually received increasing attention.Therefore，this paper reviews the functions and treatment of these factors in the pathogenesis of SS xerostomia.

［Key words］Sjögren syndrome；xerostomia；aquaporin；transient receptor potential vanillic；vasoactive intestinal peptide

［收稿日期］2015-05-06；［修回日期］2015-11-30

［基金项目］山西省科技攻关项目（20150313010-3）

［作者简介］王璐，硕士，Email：783385893@qq.com

［通信作者］李霞，副教授，博士，Email：lixia6881@163.com

［中图分类号］R 781.7

［文献标志码］A［doi］ 10.7518/gjkq.2016.03.014