丝裂原活化蛋白激酶信号通路的研究进展*

安秋霞 蒙艳丽 吕丹丹 王英岩 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

·综述·

丝裂原活化蛋白激酶信号通路的研究进展*

安秋霞 蒙艳丽 吕丹丹 王英岩 王伟明**

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞的多种生物学和生理学行为过程，包括基因的转录、细胞的分化和增殖、细胞周期调控、细胞凋亡及炎性反应等。三个主要的MAPK信号通路已知，细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号通路、c-Jun氨基末端蛋白激酶/应激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）信号通路和p38-MAPK信号通路。本文的重点是简要概述MAPK信号转导通路分布在某些病理或生理过程中的生物学作用特性。

MAPKs ERK1/2 JNKs p38-MAPK 信号通路

细胞作为生物体的结构和功能的基本单位，无时无刻不在受内、外因素及内外综合因素的影响。应对细胞内外刺激，真核细胞通过发射细胞内信号来协调，做出适当的反应。蛋白质磷酸化是一个主要的调控机制，通过第二信使系统传导，即耦合到细胞表面受体或借助应力刺激和致癌性转化等诱导作用，把信号从细胞膜转导到细胞核和其它细胞靶点。而真核生物信号传递网络中，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPKs）信号转导通路是该传递网络中重要途径之一，也是非常保守的信号通路。故以MAPK信号转导通路分布在某些病理或生理过程中的生物学作用特性为重点进行简要概述，以供交流学习。

1 MAPK信号转导通路

自20世纪80年代发现以来，MAPKs已得到广泛研究。传统的MAPKs包括extracellular signal-regulated kinase 1 and 2（ERK1/2或p44/42）、c-Jun N-terminal kinase 1-3(JNK1-3)/stress activated protein kinases（SAPK1A,1B,1C）、p38 isoforms（p38α,β,γ,δ）和ERK5，而非典型性MAPKs包括NLK、ERK3/4、ERK7/8。据MAPKs种类，MAPK信号转导通路分为Ras/ERK信号通路（又称Ras或ERKs信号通路）、JNK信号通路、p38信号通路三种[1]。生长因子、细胞因子、炎症及压力等多种刺激可激活MAPK信号通路，通过连续的酶促反应，即MAP4Ks-MAP3Ks-MAP2Ks-MAPKs（ERKs、JNK、p38），最后丝裂原激活下游基因，参与细胞的增殖、分化、转移、凋亡、细胞周期、炎症反应等调控过程。不同的胞内外刺激活化不同的MAPK信号转导途径，作用于不同的底物，而通过其相互调控进而介导不同的细胞生物学反应。

1.1 ERKs信号通路

ERKs信号转导通路，也称为Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，是较为经典的MAPK信号转导通路，早在20世纪80年代就已经被提出，被视为这些激酶级联反应的原型[2]。它主要参与由各类细胞因子、生长因子等因素刺激受体活化后的细胞生物学行为，而持续性活化的ERK1/2信号转导通路有助于肿瘤细胞的生长、增强抗凋亡能力。ERK1/2的活化位于MEK超家族信号转导过程的下游，主要负责由MEK活化后调控的生物信号转导，处于该通路的中心环节[3]。该转导通路中，Raf和MEK均为Ser/Thr选择性蛋白激酶，而ERKs是Ser/Tyr/Thr双特异性蛋白激酶。当受丝裂原刺激后，ERKs接受上游级联反应信号，可以将信号转导进入核内磷酸化一些核内转录因子如c-fos、c-jun、Elk-1等。它能够通过直接磷酸化作用稳定c-fos蛋白，从而使c-fos与c-jun形成转录激活复合体AP-1。AP-1活性有助于细胞周期蛋白D1表达，从而促进细胞周期G1到S期的进展。此外，ERK1/2还可以磷酸化该通路上游蛋白如NGF受体、MEK、Raf-1等，进而完成自身的负反馈调节。

另外，有学者研究发现，ERK5通路亦称BMK1通路，是一种非典型的MAPK通路，其级联反应也是由3个相应顺序激活，主要是Thr218/Tyr220基序受上游蛋白激酶MAPKK5调控使其磷酸化而激活该转导通路。ERK5在所有组织中存在差异性表达，而在脑、胸腺、脾中能够高效表达。它可以被多种胞外刺激因素激活，包括高渗压、低氧、氧化剂、流体切应力等，且表皮生长因子也可以激活ERK5信号转导通路诱导细胞的增殖和分化。ERK5信号通路的活化对于细胞增殖和分化等生理过程是必需的[4]。程群等[5]的实验表明，ERK5在成骨细胞内作为信号分子介导了细胞内外信息的交流，诱导了成骨细胞的增殖与分化。Sohn等[6]的研究表明，对胸腺细胞发育成熟起关键作用的是ERK5，而不是ERK1/2，揭示了ERK5有介导分化T淋巴细胞的作用。另有研究发现ERK5信号转导通路还能够通过多种机制参与糖尿病视网膜病变的病理学过程[7]。这些都证实ERK5是细胞增殖与分化、器官发生等生物学行为中不可缺少的信号蛋白。

1.2 JNK/SAPK信号转导通路

JNKs（JNK1，JNK2，JNK3）是20世纪90年代被发现的一类丝裂原，又被称为应激活化蛋白激酶（stress activated kinase，SAPK），抑或c-Jun 氨基末端蛋白激酶。c-Jun氨基末端蛋白激酶命名是因它最初被发现是一种特异性磷酸化核转录因子c-jun的激酶，它可以和c-jun的氨基末端活性结构域结合，在Ser63和Ser73两个位点磷酸化而被激活[8]。JNKs异构体中JNK1和JNK2具有广泛的组织分布，而JNK3似乎主要局限于神经元的组织，睾丸，和心肌细胞[9][10]。JNK1和JNK2已显示在细胞增殖和细胞凋亡的调控中发挥重要作用。JNKs的活化可多由生长因子，细胞因子和环境应激等信号刺激所介导，很少被丝裂原所活化。而活化的JNK可以调控胚胎发育、癌基因的转化、细胞的生长和分化、凋亡等多种生命活动。许多研究表明JNK信号通路与细胞凋亡有密切关系[11]。许多能够激活p38MAPK的刺激物也能够激活JNKs，主要由于二者具有相同的MAPKKs活化物识别的基序，由此具有许多相似性，在不同水平上存在交互作用。在某些种类细胞中JNK、p38MAPK的活化能够促进炎症性反应而引发细胞凋亡，由此为契机，有待进一步从分子水平进行基于敲除试验研究来确定JNK在疾病发展中作用。

1.3 p38信号通路

p38（p38α,β,γ,δ）是MAPK家族成员之一，最初被认为是由脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）激活的一类激酶。由于其在炎症反应中的核心作用，随后Lee JC[12]等研究发现炎症反应中一族吡啶-异咪咗化合物能够明显抑制IL-1、TNF-α的生成，且该化合物与细胞内两个相似的MAPK同源体结合，而后被证实与小鼠p38 MAPK为同一基因。除了LPS外，p38亚型还可由渗透压、氧化应激、紫外线照射、热休克、缺氧、缺血、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），和转化生长因子-β（TGF-β）、神经性疼痛等因素强烈激活[13][14]。p38 MAPK的激活需要同时双磷酸化Thr和Tyr。p38MAPK的激活需要同时双磷酸化Thr和Tyr。活化的p38亚族的不同激酶可将信号从细胞质传导至细胞核，或可以转移到细胞的其他特定部位，进而激活下游的激酶或其他一些转录因子，发挥不同的调节功能。譬如，p38MAPK不仅可以促进某些细胞凋亡同时还能够促进一些细胞的生存、生长和分化等。而对于紫外线辐射等作出响应的是p38α和p38β亚型，而非p38γ亚型。

2 非典型性蛋白激酶及信号转导通路间交互作用

MAPK信号转导通路不仅仅是单独发挥调控作用，而是各丝裂原或信号转导途径交互作用，共同构建了一个信号转导网络。非典型性蛋白激酶，有别于传统的蛋白激酶保守的Thr-X-Tyr双磷酸化结构位点[15]。ERK3/4、NLK的Tyr被Gly/Glu取代，ERK7在活化环处包含Thr-Glu-Tyr基序，其自身发生催化磷酸化不需要上游MAPKK刺激。然而，传统和非典型MAPKs磷酸化的靶点作用于丝氨酸或苏氨酸的衬底上的Pro残基，使其成为定向的激酶，因此一旦被激活，便使得它们具有共识限制性特异性磷酸化基序。

此外，ERK、JNK和p38发生在不同的层次和细胞状态发生交互作用[16]。p38能直接下调ERK信号转导，或通过具有去磷酸化MEK1/2特性的蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性来调控。因此，p38的激活受磷酸化ERK减少的调控影响，反之则抑制p38活性[17]。ERK与JNK的激活在体外和体内存在拮抗作用。如人肺泡巨噬细胞，它们之间的相互作用由MKP-7（亦称dual special phosphatase 16，DUSP16，是一种JNK磷酸酶）介导[18]。当ERK表达受抑制时，MKP-7的活性就会降低，从而使得磷酸化JNK增多。SD大鼠制造缺血模型后，会诱导海马CA1区磷酸化ERK表达增加而磷酸化JNK表达降低，但用MEK抑制剂处理后JNK的活性增强[19]。由此，这一信号网络中存在MAPKs或信号转导途径间的负调控等交互作用是可能的。

3 小结与展望

尽管对MAPK信号通路的研究取得了一些进展，但要完全揭示其作用机制仍需进行深入研究，如进一步阐明MAPK信号通路相关的生物学功能、与疾病的关系，以及对不同MAPK级联通路之间交叉及整合作用机制的进一步研究等。结合近年来对小分子蛋白激酶抑制剂临床研究取得的进展[13][14]相信随着对MAPK通路的不断研究和认识，临床以MAPK为靶点的、更为有效的基因阻断治疗药物的研制必将对一些疾病的防治领域研究工作产生巨大的推动作用。

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（2016-09-23 收稿）

国家自然基金面上项目(81374045)，黑龙江省应用技术研究与开发计划项目（PC13S09），哈尔滨市应用技术研究与开发项目计划(2014RFQYJ040)，国家自然基金青年基金（81603367）。

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