重组人B型利钠肽治疗慢性心力衰竭失代偿期急性发作患者效果评价

蒋琳，莫江英，刘健翔，姜世平

(1.桂林市第二人民医院老年病科，广西 桂林 541001；2.桂林市第二人民医院心血管内科，广西 桂林 541001；3.桂林医学院医药生物技术重点实验室，广西 桂林 541004；4.中国人民解放军第181医院心血管内科，广西 桂林 541002)

重组人B型利钠肽治疗慢性心力衰竭失代偿期急性发作患者效果评价

蒋琳1，莫江英2，刘健翔3，姜世平4

(1.桂林市第二人民医院老年病科，广西 桂林 541001；2.桂林市第二人民医院心血管内科，广西 桂林 541001；3.桂林医学院医药生物技术重点实验室，广西 桂林 541004；4.中国人民解放军第181医院心血管内科，广西 桂林 541002)

目的 探讨慢性心力衰竭(CHF)失代偿期急性发作患者给予重组人B型利钠肽（rhBNP）治疗的可行性与安全性。方法选取桂林市第二人民医院心血管内科2012年6月至2015年6月确诊并收治的CHF失代偿期患者78例，依照随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组各39例，两组患者均接受吸氧、利尿、强心、营养心肌等常规抗心衰治疗，观察组在此基础上追加rhBNP治疗，两组均以72 h为一个疗程。治疗结束后7 d比较两组患者的临床疗效、心功能指标、相关生化指标等差异，并评估治疗的安全性。结果观察组患者的临床总有效率为94.9%(37/39)，明显高于对照组的71.8%(28/39)，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者治疗前的左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVSF)、左室收缩末期直径(LVESD)与左室舒张末期直径（LVEDD）分别为(40.2±4.6)%、(44.4±5.1)%、(48.1±6.1)mm、(60.3±6.7)mm，对照组分别为（40.9±4.8）%、(44.6±5.0)%、(48.7±6.2)mm、(60.5±7.1)mm，两组患者治疗前的心功能指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者治疗后的LVEF、LVSF、LVESD和LVEDD分别为(48.5±5.2)%、(51.3±5.2)%、(42.3±5.2)mm、(53.8±5.3)mm，对照组分别为(45.8±4.4)%、(48.1±5.5)%、(46.2±5.8)mm、(57.4±6.2)mm；治疗后两组患者的LVEF、LVSF明显升高，LVESD、LVEDD明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，与对照组比较，观察组的升高与降低幅度更为明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。观察组治疗前的N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清胱抑素C(CysC)、血浆转化生长因子-β(TGF-β)分别为(933.2±312.2)μg/L、(1.85±0.41)mg/L、(362.7±80.3)μg/L，治疗后相应指标分别为(324.5±109.3)μg/L、(1.02±0.23)mg/L、（165.4±33.2）μg/L。对照组治疗前的NT-proBNP、CysC、TGF-β分别为(935.6±321.2)μg/L、(1.86±0.42)mg/L、（361.8±83.2）μg/L，治疗后相应指标分别为(537.3±189.3)μg/L、(1.39±0.30)mg/L、(244.3±44.2)μg/L，两组患者的上述三项指标治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后均有所降低(P＞0.05)，而观察组的降低幅度更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。对照组与观察组不良反应发生率分别为17.9%(7/39)、10.3%(4/39)，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论在常规抗心衰治疗基础上追加重组人B型利钠肽治疗CHF急性发作失代偿期有助于迅速纠正心衰症状，改善患者心功能，增加心输出量，且不良反应轻微，总体疗效确切，具较高的临床推广价值。

CHF；失代偿期；重组人B型利钠肽；心功能；疗效

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)系各种心脏病进展到后期因长期心室负荷过重而引发心肌损伤所致的临床综合征，而急性发作失代偿期则是CHF病情的突然恶化导致处于代偿期的心脏在短时间内心衰急剧恶化，若不及时干预患者预后较差[1-2]。据不完全统计，我国慢性心衰的患病率在10%左右，而失代偿期急性发作的死亡率则高达34%，严重威胁人们的生命安全。现阶段临床对于本病的治疗以迅速缓解症状为主，应用正性肌力药、利尿剂及血管扩张剂等通过增加心输出量与降低心脏灌注压而起到缓解症状的目的，然而在降低病死率上效果并不理想[3]。随着临床对于心力衰竭发生机制的研究不断深入，神经内分泌因素已被证实为与心力衰竭的发生发展有密切关系，其中有关B型利钠肽的研究较多，该物质具有明显的利尿、扩张血管以及抑制交感神经系统的作用[4]。重组人B型利钠肽则是与内源性BNP具有相同序列，且具有相同生物活性与作用机制的新型抗心衰药物。本文旨在探讨CHF失代偿期急性发作患者给予重组人B型利钠肽(rhBNP)治疗的可行性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2015年6月我院心血管内科确诊并收治的CHF失代偿期急性发作患者78例，参照美国Framingham标准[5]中的相关诊断标准，且纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)[6]为Ⅲ～Ⅳ级；患者入院时均表现为端坐呼吸、水钠潴留等；排除严重肝、肾功能不全，心源性休克，严重心瓣膜病，甲状腺功能亢进，恶性肿瘤，以及合并精神性疾病无法配合调查者。所有患者均与院方签订“知情同意书”自愿参与本次研究。依照随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组各39例，两组患者的性别、年龄等一般临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较(例)

1.2 方法 两组患者均接受常规抗心衰治疗，包括利尿、吸氧、强心、控制低钠饮食、给予正性肌力药物、血管紧张素酶抑制剂、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂以及营养心肌类药物。观察组则在此基础上追加rhBNP(冻干重组人脑利钠肽，成都诺迪康生物制药有限公司出品，0.5 mg/支，批准文号：国药准字S20050033)治疗，初始剂量为1.5～2 μg/kg，进行静脉推注，随后以0.0075 μg/(kg·min)的速度与剂量持续静脉滴注72 h。两组均以72 h为一个疗程。治疗结束后7 d观察两组疗效。

1.3 观察指标与检测方法 (1)心功能指标：行心脏彩超检查明确左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVSF)、左室收缩末期直径(LVESD)与左室舒张末期直径(LVEDD)；(2)相关生化指标：以电化学发光双抗体免疫夹心法测定N端脑钠肽前体(NT-proBNP)，以胶体金法测定血清胱抑素C(CysC)，且以酶联免疫吸附法测定血浆转化生长因子-β(TGF-β)。

1.4 疗效评定标准[7]显效：临床症状与体征得以显著改善，心功能分级提高2级以上；有效：临床症状与体征有一定程度缓解，心功能分级提高1级；无效：临床症状与体征未见明显改善甚至加重，心功能分级提高还不到1级。总有效率为显效、有效者之和。

1.5 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的临床治疗总有效率为94.9%(37/39)，明显高于对照组的71.8%(28/39)，差异有统计学意义(χ2=5.91，P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的心功能指标比较 两组患者治疗前的LVEF、LVSF、LVESD及LVEDD等心功能指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组患者的LVEF、LVSF明显升高，LVESD、LVEDD明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且观察组的升高与降低幅度更为明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.3 两组患者治疗前后的相关生化指标比较 两组患者治疗前的NT-proBNP、CysC与TGF-β比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组患者的该三项指标均有所降低(P＜0.05)，而观察组的降低幅度更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后的心功能指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的心功能指标比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数治疗后7 d 53.8±5.3a57.4±6.2a2.76 0.01观察组对照组t值P值39 39 LVEF(%) LVSF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)治疗前40.2±4.6 40.9±4.8 0.66 0.51治疗后7 d 48.5±5.2a45.8±4.4a2.48 0.02治疗前44.4±5.1 44.6±5.0 0.17 0.86治疗后7 d 51.3±5.2a48.1±5.5a2.64 0.01治疗前48.1±6.1 48.7±6.2 0.43 0.67治疗后7 d 42.3±5.2a46.2±5.8a3.12 0.00治疗前60.3±6.7 60.5±7.1 0.13 0.89

表4 两组患者治疗前后的相关生化指标比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的相关生化指标比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数观察组对照组t值P值39 39 NT-proBNP(μg/L) CysC(mg/L) TGF-β(μg/L)治疗前933.2±312.2 935.6±321.2 0.03 0.97治疗后7 d 324.5±109.3a537.3±189.3a6.08 0.00治疗前1.85±0.41 1.86±0.42 0.11 0.92治疗后7 d 1.02±0.23a1.39±0.30a6.11 0.00治疗前362.7±80.3 361.8±83.2 0.05 0.96治疗后7 d 165.4±33.2a244.3±44.2a8.91 0.00

2.4 安全性评估 治疗期间两组患者均未见明显肝肾功能损害，对照组出现体位性低血压5例、头痛2例，观察组出现体位性低血压3例、头痛1例，对照组与观察组不良反应发生率分别为17.9%(7/39)、10.3% (4/39)，差异无统计学意义(χ2=0.42，P=0.52)。

3 讨论

心力衰竭系因长期心脏病变导致心室射血与充盈功能受损而引发的临床综合征，现代医学认为，神经内分泌机制在心力衰竭的发生、发展中均占据十分重要的地位，其中亦包括失代偿期急性发作[8]。研究认为，内分泌系统的长期过度激活是心衰发作的重要原因，机体在心衰出现后会启动一系列代偿机制来维持泵血功能，而当处于失代偿期急性发作时，心室负荷进一步加重，病情危险，需要进行紧急处理，否则可能危及患者生命安全。罗苑苑等[9]研究认为，神经内分泌系统的长期过度激活，不仅容易加重心肌结构改变，进而引发心室重构，同时还会加重心功能损害，故治疗慢性心衰失代偿期急性发作的关键在于抑制神经内分泌过度，扭转心室重构改变，最终逐步恢复心功能，改善患者预后。

现阶段，临床多以利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂等药物进行抗心衰治疗，且被证实有效，然后上述药物仅能缓解心衰症状，而无法抑制神经内分泌系统的过度激活，且有报道称其会进一步激活神经内分泌系统，对逆转心室重构并无明显价值[10-11]。因此，有学者提出应探寻一种神经内分泌抑制剂来治疗慢性心衰失代偿期急性发作，而这之中关于B型利钠肽的研究较多[12]。B型利钠肽(BNP)系一种由心室壁肌细胞等合成分泌的多肽类激素，广泛分布于心室肌细胞与心房内，当心室负荷增加时，BNP的合成与分泌会明显增加，其具有明显的利尿、扩张血管以及抑制交感神经系统的作用，故临床上以BNP为评估心血管事件的重要指标[13]。重组人B型利钠肽则是通过基因重组的方式研制而成的，其具有与内源性BNP相同的氨基酸排序与生物活性，可有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮分泌系统的过度激活，进而使得肾素、血管紧张素的效应减弱，如此下来神经内分泌在慢性心衰失代偿期急性发作中的作用即会消失，心脏后负荷得以减轻，心室重构得以逆转，患者心功能得以改善[14-15]。

综合相关文献而言，Burger等[16]曾经主持一项急性心力衰竭的治疗研究，以rhBNP与多巴胺/多巴酚丁胺进行效果对照，发现其临床疗效显著提升，病情并没有使心肌耗氧量明显提升、且未显著诱发心律失常。龙双祁等[17]主持的意向急性心肌梗死合并左心功能衰竭的rhBNP临床干预研究中，总有效率高达93.8%。同时，李文明等[18]主持开展的风湿性心脏病继发心力衰竭患者rhBNP的临床干预应用中，给药2 h后即可获得高达93.0%的总有效率。综合以上报道而言，不难看出多类型、多诱因导致的心力衰竭，都可依靠rhBNP的临床干预来获得满意的临床预期。

本研究中，观察组患者的心功能与心功能指标均明显改善，且改善效果优于对照组，差异有统计学意义。笔者总结认为，首先rhBNP本身有利尿、利钠、扩张血管功效，联合常规抗心衰药物能发挥协同功效，进而提升临床疗效；其次rhBNP具有抑制神经内分泌作用，降低肾素-血管紧张素-醛固酮水平，进而起到减轻心脏负荷、改善新功能的功效。本研究还发现，观察组患者的NT-proBNP、CysC与TGF-β水平的降低幅度亦显著优于对照组，差异有统计学意义，其中NT-proBNP是能反映心脏功能有效标志物，心功能越好其含量越低；CysC则是心血管疾病的独立危险因子，其水平变化与患者的心功能与预后关系密切；TGF-β是与组织器官纤维化有关的细胞因子，其水平的降低说明治疗对患者心肌纤维化具有明显改善作用[15]。另两组患者的不良反应无明显差异，突显rhBNP在治疗慢性心衰失代偿期急性发作的安全性。

综上所述，在常规抗心衰治疗基础上追加重组人B型利钠肽治疗CHF急性发作失代偿期有助于迅速纠正心衰症状，改善患者心功能，增加心输出量，且不良反应轻微，总体疗效确切，具较高临床推广价值。

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Effects of recombinant human B type natriuretic peptide in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period.

JIANG Lin1,MO Jiang-ying2,LIU Jian-xiang3,JIANG Shi-ping4.1.Department of Geriatrics, the Second People's Hospital of Guilin,Guilin 541001,Guangxi,CHINA;2.Cardiovascular Department,the Second People's Hospital of Guilin,Guilin 541001,Guangxi,CHINA;3.Key Laboratory of Medical Biotechnology,Guilin Medical University, Guilin 541004,Guangxi,CHINA;4.Cardiovascular Department,the 181stHospital of Chinese People's Liberation Army, Guilin 541002,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo evaluate the feasibility and safety of recombinant human B type natriuretic peptide (rhBNP)in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period.MethodsSeventy-eight patients with chronic heart failure in acute decompensated period treated in Cardiovascular Department in the Second People's Hospital of Guilin were randomly divided into control group and observation group,with 39 patients in each group(with hospitalized time limited from June 2012 to June 2015).Patients in both groups were given conventional anti-heart failure treatment,including oxygen uptake,diureses,cardiac,myocardial nutrition.Besides,patients in the observation group were given rhBNP treatment.The course of treatment was 72 h for both groups.Seven days after the treatment,the clinical effects,indexes of heart functions,related biochemical indexes were compared,and the safety of treatment was evaluated.ResultsThe clinical total effective rate in the observation was significantly higher than that in the control group[(94.9%(37/39)vs 71.8%(28/39),P＜0.05].Before treatment,the left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular short axis shortening rate(LVSF),left ventricular end systolic diameter(LVESD),left ventricular end diastolic diameter(LVEDD)were(40.2±4.6)%,(44.4±5.1)%,(48.1±6.1)mm,(60.3±6.7)mm,respectively in the observation group,and(40.9±4.8)%,[(44.6±5.0)%,(48.7±6.2)mm,(60.5±7.1)mm,respectively in the control group,with no signifi-cant difference between the two groups(P＜0.05).After treatment,the LVEF,LVSF,LVESD,LVEDD were(48.5±5.2)%, (51.3±5.2)%,(42.3±5.2)mm,(53.8±5.3)mm,respectively in the observation group,and(45.8±4.4)%,(48.1±5.5)%, (46.2±5.8)mm,(57.4±6.2)mm,respectively in the control group.After treatment,both groups'LVEF and LVSF were significantly increased and the LVESD and LVEDD were significantly decreased(P＜0.05).The increased or decreased ranges in the observation group were more significant than the control group(P＜0.05).In the observation group,the NT-proBNP,cystatin C(CysC)and transforming growth factor-β(TGF-β)were(933.2±312.2)μg/L,(1.85±0.41)mg/L, (362.7±80.3)μg/L,respectively before treatment,and(324.5±109.3)μg/L,(1.02±0.23)mg/L,(165.4±33.2)μg/L,respectively after treatment.In the control group,the NT-proBNP,CysC and TGF-β were(935.6±321.2)μg/L,(1.86±0.42)mg/L, (361.8±83.2)μg/L,respectively before treatment,and(537.3±189.3)μg/L,(1.39±0.30)mg/L,(244.3±44.2)μg/L,respectively after treatment.The three indexes of before treatment showed no significant difference(P＞0.05),and the indexes were all significantly decreased after treatment(P＜0.05).The decreased range in the observation group was significantly more than that in the control group(P＜0.05).The adverse reaction rate in the control group and observation group were 17.9%(7/39)and 10.3%(4/39),respectively,with no statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionConventional anti-heart failure treatment combined with rhBNP in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period helps rapidly correct the heart failure symptoms,improve patients’heart functions,and increase the cardiac output, with little adverse reactions and accurate curative effects.Thus,this therapeutic method deserves to be widely promoted.

Chronic heart failure(CHF);Acute decompensated period;Recombinant human B type natriuretic peptide(rhBNP);Heart function;Curative effect

R541.6

A

1003—6350（2016）12—1932—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.012

2015-12-09)

蒋琳。E-mail：cherishy2013@163.com