国产伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病有效性和安全性分析

董毅，朱太岗，李月红，曾庆曙，夏瑞祥，葛健，马圣宇



国产伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病有效性和安全性分析

董毅1，朱太岗1，李月红1，曾庆曙2，夏瑞祥2，葛健2，马圣宇3

[摘要]目的:观察国产伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病(CML)的有效性与安全性。方法:来自三所医院30例CML慢性期(CP)患者给予国产伊马替尼治疗，观察其血液学、细胞遗传学、分子学反应以及不良反应、总生存和无病生存情况。结果:随访至2015年4月，可评价患者28例，2例失访。CML-CP患者3月总完全血液学缓解率92.9%(26/28)，微小细胞遗传学反应75.0%(21/28)，6月部分遗传学反应53.6%(15/28)，微小遗传学反应32.1%(9/28),12月完全遗传学反应71.4%(20/28),其中主要分子学反应5例，完全分子学反应3例。3例患者进展至CML-AP，加量治疗后回至CML-CP，达到部分遗传学反应。28例患者疾病进展死亡2例，总生存92.9%，无进展生存为75.0%。无Ⅴ级血液学不良事件，Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少21.4%(6/28)，血小板减少25.0%(7/28)，贫血10.7%(3/28)；无Ⅲ-Ⅳ级非血液学不良事件。结论：国产伊马替尼治疗CML-CP患者，有较高的完全血液学缓解率和细胞遗传学缓解率，发生Ⅲ-Ⅳ级血液学及非血液学毒性少，患者有较好的药物耐受性。

[关键词]髓细胞白血病，慢性；国产伊马替尼；有效性；安全性

慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病，国内发病率为0.39~0.55/10万，在成人白血病中约占15%，发病年龄45~50岁，Ph染色体是CML患者特征性的改变，形成BCR-ABL融合基因，此致病基因可以通过转录等过程产生融合蛋白P210，后者具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激异常白细胞增殖，导致白血病的发生。伊马替尼治疗CML，临床应用广泛，疗效确切，安全性好，但价格昂贵，相当数量的患者无法承受，从而丧失治疗机会。国产伊马替尼因价格适中，购买方便，更多的CML患者能及时接受治疗，因为治疗的早晚与患者的生存期有直接关系[1]。但是，国产伊马替尼仍缺少大宗有关治疗CML患者有效性与安全性的资料。本文对国产伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病患者的有效性和安全性进行了探讨，旨在为国产伊马替尼临床广泛使用提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料收集安徽医科大学第一附属医院、蚌埠医学院第三附属医院、宿州市立医院血液科2013年8月-2015年4月30例CML慢性期(chronic phase,CP)患者(中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南2013版)[2]，男20例，女10例，中位年龄41(18~65)岁。从确诊到服用伊马替尼治疗的中位时间14(0.3~120)个月。曾接受口服羟基脲者4例。观察截止至2015年4月，中位随访时间15(12.0~20.0)个月。所有患者签署知情同意书，治疗方案经伦理委员会批准。

1.2入选标准(1)年龄大于12周岁。(2)按中国CML诊断标准明确诊断CML-CP患者。(3)ECOG PS评分：0-2分。(4)主要脏器功能正常。

1.3排除标准(1)妊娠期妇女。(2)未得到控制的严重疾病或感染。(3)有精神病史。(4)对本类制剂过敏。

1.4治疗反应定义完全血液学缓解(complete hematologic response,CHR)：外周血计数和分类恢复正常，PLT<450×109/L；患者的症状、体征，可触及肝脾肿大消失。细胞遗传学缓解(cytogenetics response,CyR)：CCyR为分裂相中Ph阳性细胞为0，PCyR为Ph阳性细胞为1%~35%；微小CyR为Ph阳性细胞36%~90%。分子学缓解(molecular response,MR)：CMR为未检测到BCR-ABL融合基因，MMR为BCR-ABL转录本较基线至少下降3个数量级。

1.5治疗反应评价标准3个月达到CHR基础上至少达到微小CyR或BCR-ABL≤10%为最佳反应；达到CHR但未达到微小CyR或BCR-ABL>10%为次佳反应；无任何CyR为治疗失败。6个月至少达到PCyR或BCR-ABL≤10%为最佳反应,达到微小CyR但未达到PCyR或BCR-ABL>10%为次佳反应，未达到微小CyR为治疗失败。12个月达到CCyR或BCR-ABL≤1%为最佳反应,BCR-ABL>1%为次佳反应，未达到CCyR为治疗失败。

1.6治疗方法国产伊马替尼剂量为400 mg/d持续口服，治疗过程中根据患者血象和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂时停药，同时不用其它抗白血病药物。

1.7检测指标治疗初期，每周检查血常规和外周血WBC分类，1个月后每月复查上述指标1次，每1～3个月复查血液生化指标，在3，6，12月复查骨髓细胞形态学和染色体和BCR-ABL基因。

1.8安全性评估根据NCI/NIH毒性标准分级，确定患者的血液学及非血液学毒性[3]。

1.9应急预案对血液学不良反应Ⅲ-Ⅳ级患者给予对症支持治疗，对严重者可短暂减量或短暂停药,同时监测血象，待中性粒细胞恢复大于1.0×109/L 后，继续给予标准剂量服用。非血液学不良反应Ⅲ-Ⅳ级患者如重度恶心、呕吐者可用5- 羟色胺受体阻滞剂加以处理；腹泻程度严重者可短期减药或停药，包括进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体，避免进食刺激性食物，多休息，用止泻药物，需要时静脉补充液体和电解质；浮肿可通过暂时停药和/ 或使用利尿剂和/ 或适当的支持疗法缓解；肝脏损害者可减量或停药并予保肝治疗；对有心脏疾病的患者应严密监测，老年患者或有心脏疾病史的患者，应全面评估，并根据临床症状进行相应治疗。

1.10统计学方法应用SPSS14.0软件，数据均以中位值表示。率的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。

2结果

2.1有效性评价随访至2015年4月，可评价患者28例，2例失访。3月总CHR92.9%(26/28)，微小CyR 75.0%(21/28),6月PCyR53.6%(15/28)，微小CyR 32.1%(9/28),12月CCyR 71.4%(20/28),其中MMR5例，CMR3例。3例患者进展至CML-AP，加量治疗后回至CML-CP，达到PCyR。

2.2安全性评价血液学不良事件：无Ⅴ级不良事件，Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少21.4%(6/28)，血小板减少25.0%(7/28)，贫血10.7%(3/28)。Ⅰ-Ⅱ级中性粒细胞减少35.7%(10/28)，血小板减少39.3%(11/28)，贫血21.4%(6/28)。非血液学不良事件：无Ⅲ-Ⅳ级不良事件，Ⅰ-Ⅱ级不良事件中浮肿50.0%(14/28)，乏力17.9%(5/28)，肌肉骨骼疼痛14.3%(4/28)，腹泻10.7%(3/28)，口腔溃疡10.7%(3/28)，皮肤过敏7.1%(2/28)。

2.3生存期评价随访至2015年4月，28例患者疾病进展死亡2例，总生存(OS)92.9%，无进展生存(PFS)为75.0%。

3讨论

伊马替尼是首个被批准应用于一线治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂,慢性期CML首选治疗方案为伊马替尼，每日1次，口服400 mg,显示了其卓越的临床疗效，10年生存率达85%~90%，因此目前伊马替尼逐步取代造血干细胞移植成为首选一线方案[4-7]。报道CML-CP患者应用伊马替尼治疗3个月时97.8%获得CHR；用药1年后，79.4%获得CCyR，5.9%获得PCyR，2.9%获得Minor CR，5.9%获得Minimal CR，5.9%未获得遗传学反应，CML-CP患者应用伊马替尼治疗1，2，3年总生存率分别为100%，97%和91.6%，1，2，3年疾病无进展生存率(PFS)分别为100%，85.3%和73.1%[8]。周励等结果示伊马替尼400 mg/d,36个月时CCyR率为89%，中位CCyR时间为6个月，MMR为68%，中位随访38个月，无死亡病例，36个月时PFS率为79%。非血液学不良反应多为1~2级。血液学不良反应大多为1~2级，3~4级不良反应发生率较低，经停药或减低药物剂量后大多能在短期内恢复，少数需要给予G-CSF、血小板输注和红细胞悬液输注[9]。另报道95例Ph阳性CML-CP患者持续口服甲磺酸伊马替尼400 mg/d；中位追踪15个月，获得的总CHR率为97.8%，PCyR率为80.0%，CCyR率为73.6%。其中早CP患者(<12个月)缓解率分别为98.2%，91.0%，80.3%：晚CP患者(≥12个月)分别为97.4%，64.1%，56.4%。治疗中Ⅲ级WBC和Plt减少总的发生率分别为15.8%，24.2%。Ⅲ～IV级非血液学不良反应很少发生[10]。钟健生等分析117例伊马替尼治疗CML患者，随访中位时间24个月，获得CCyR的患者共82.1%，在3~6个月时达到CCyR占75.0%。其中67例检测了骨髓细胞BCR-ABL融合基因，28.4%获得MMR，7.5%获CMR。47.9%出现不良反应，21.4%出现3级血小板减少，17.9%出现3级白细胞减少，其余为恶心呕吐、浮肿、体重增加、关节肌肉疼痛、皮疹及肝功能异常等，均为1～2级，大多可耐受，而且随用药时间推移而逐渐减轻或消失[11]。血液学不良反应是伊马替尼治疗CML中常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)，通常发生于伊马替尼治疗CML后6~15 d，其严重程度与用药剂量和CML的病期有关。非血液学不良反应:消化系统异常、水肿和水钠潴留、肝胆系统异常、皮肤和皮下组织异常、心脏异常、头痛、头晕、乏力、肌肉痉挛、骨骼疼痛等[1]。

本研究对可评价的28例CML-CP患者接受国产伊马替尼治疗的疗效和安全性资料进行了总结和比较。患者中位年龄41(18~65)岁，从确诊到服用伊马替尼治疗的中位时间14(0.3~120)个月，曾接受口服羟基脲者4例。观察截止至2015年4月，随访时间14(12.0~20.0)个月。截止随访时间，12个月累计CCyR率71.4%,其中MMR5例，CMR3例。同时发现获得CCyR时间越早，获得MMR或CMR的机率越大、越早。诊断后服药时间越早，CCyR率越高。

国产伊马替尼治疗的主要不良反应为血液学不良事件，表现为白细胞和血小板在短时间内明显下降，甚至出Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞、血小板减少。在该研究中发现Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞、血小板减少的发生率分别为21.4%和25.0%，同时发现50%以上的患者都有不同程度的中性粒细胞、血小板减少。一般在用药半年内发生率较高，随着用药时间延长，耐受性越来越好。同时配合升白细胞和血小板药物可以减少降低剂量及停药时间，减少耐药的发生率。非血液学不良事件一般为Ⅰ-Ⅱ级，浮肿最常见，没有因非血液学不良事件停药的患者，但有因不良反应减量的患者，其中一患者因肌肉痉挛而服用300 mg/d后好转。对于伊马替尼不能耐受的患者，应加强对症支持治疗，以期获得较好的效果。

截止目前，服用国产伊马替尼治疗的患者2例死亡病例，其中1例为诊断CML10年的患者，另1例患者诊断CML7年，之前一直服用羟基脲治疗。有7例患者出现病情进展，4例患者进入到加速期，2例在服用国产伊马替尼3个月后出现CML急变。同时发现治疗效果较差者，一般为服用伊马替尼较晚的患者，因此建议CML诊断确立后，尽早服用伊马替尼。对于进展期的患者建议复查各项指标，特别是耐药基因的筛查，必要时换用二代酪氨酸激酶抑制剂或造血干细胞移植。

综上分析，国产伊马替尼一线治疗CML-CP患者具有较好的疗效，其不良反应可以耐受，可以作为CML-CP患者的一线治疗选择。国产伊马替尼对患者的一线治疗数据还有待于大宗多中心临床研究进一步证实，其长期疗效和安全性也有待于进一步的随访资料验证。

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[作者单位] 1.蚌埠医学院第三附属医院 血液科,安徽 宿州 234011;2.安徽医科大学第一附属医院 血液科,230022;3.安徽省宿州市立医院 血液科，234000

·论著研究·

Efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia

DONGYi,ZHUTai-gang,LIYue-hong,etal.

(DepartmentofHematology,TheThirdAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Suzhou,Anhui234011,China)

[Abstract]Objective：To observe the efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia(CML).Methods：30 CML patients were treated with domestic imatinib.The responses in hematology,cytogenetics,molecules as well as overall survival and disease-free survival were observed.Results：Followed up until April 2015,28 patients were evaluable,but two cases were lost.CML-CP patients with total complete hematologic remission (CHR) were 92.9% (26/28),minor cytogenetic response (CyR) 75.0% (21/28) in 3 months;partial cytogenetic response (PCyR) was 53.6%(15/28)，and minor CyR 32.1%(9/28)after 6 months.CCyR reached 71.4% (20/28) after 12 months.3 patients progressed to CML-AP.After added treatment they went back to CML-CP and reached PCyR.Among the 28 patients,2 patients died of disease progression.Overall survival was 92.9% and progression-free survival was 75.0 %.No gradeⅤ hematologic adverse events occurred.Grades Ⅲ-Ⅳ neutropenia was 21.4%(6/28), thrombocytopenia was 25.0% (7/28),anemia 10.7% (3/28);no grade Ⅲ-Ⅳ non-haematological adverse events occurred.Conclusion：CML-CP patients have a higher rate of complete hematologic remission and cytogenetic response rates when treated in domestic imatinib therapy.Less grades Ⅲ-Ⅳ hematologic and non-hematologic toxicity occurred.The patients have a better drug tolerance.

[Key words]Myeloid leukemia,chronic；Imatinib,domestic；Efficacy; Safety

收稿日期：(2015-10-01)

[中图分类号]R 733.712

[文献标识码]A

[文章编号]1008-7044(2016)01-0026-04

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.010

[作者简介]董毅(1971-)，男，主任医师，研究生。