阿德福韦酯致低磷性骨病的临床观察

白留江



·经验交流·

阿德福韦酯致低磷性骨病的临床观察

白留江

随着阿德福韦酯(ADV)在临床上长期广泛的应用，目前小剂量的ADV相关性肾损害的报道日趋增多，但临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识不足，本文报道 2011年3月至2016年3月于我科确诊为本病的15例患者，并进行文献分析，探讨阿德福韦酯相关性肾损害的临床特点，以期提高临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识，警惕ADV的不良反应，定期监测，早期发现、及时停药，以免误诊误治。

资料和方法

收集我院感染科2011年3月至2016年3月收治的采用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎造成相关性肾损害导致低磷性骨病的15例患者的完整病历资料。根据2010年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》[1]诊断：慢性乙型肝炎6例、乙型肝炎肝硬化9例；阿德福韦酯初治6例、拉米夫定联合阿德福韦酯治疗9例；治疗服用药物时间2～8年不等，其中服用ADV<2年2例、2～3年2例、3～4年3例、4～5年2例、5～6年2例、6～7年1例、7～8年3例。对其临床表现、实验室及影像学检查、治疗、预后等回顾性分析及动态随访。

结 果

一、临床表现

15例患者，男12例，女4例，平均年龄58.2岁。14例服用ADV 10 mg/d，1例服用ADV 20 mg/d，均在服药2～8年后出现全身多处骨关节进行性疼痛，以髋及肩关节、背痛及足跟痛多见；8例被动坐位，影响行走，翻身及坐起困难、其中1例需坐轮椅出行；5例胸廓挤压痛阳性，4例2～6处肋骨压痛阳性，2例膝关节压痛阳性，3 例“4字试验”阳性；2例肋骨骨折。

二、实验室检查

血糖、肝功能及血、粪常规均正常，血沉、CRP、免疫球蛋白及补体，ANA、抗ds-DNA、ENA酶谱正常;抗“O”、类风湿因子正常。均有低磷血症：轻度3例、中度5例、重度7例；低尿酸血症，1例血肌酐升高，5例低钾血症和肾性糖尿，4例有蛋白尿，成骨指标(血碱性磷酸酶、总Ⅰ型胶原氨基酸端延长肽 (Total-PINP))升高。

三、影像学检查

骨密度测定提示骨量减少或骨质疏松，15例行X线检查，均提示所示部位诸骨骨密度减低，骨小梁稀疏，2例肋骨骨折，4例行全身骨显像，均示全身多发性骨代谢异常活跃。

四、治疗及预后

确诊后6例单用阿德福韦酯的患者均停用之改用恩替卡韦；9例拉米夫定联合阿德福韦酯治疗的患者改为替比夫定联合阿德福韦酯继续抗病毒治疗；给予补磷、钙剂及活性维生素D3，5例联合枸橼酸钾颗粒纠正肾小管酸中毒，2至4周疼痛缓解，4～8周血磷、血尿酸正常及肾性糖尿及蛋白尿消失。

讨 论

阿德福韦酯是阿德福韦生物效应的前体，是一种无环核苷酸类似物，其化学名称为9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基-腺嘌呤，口服吸收后迅速转化为阿德福韦，主要分布于肝脏和肾脏，通过肾小球滤过及肾小管分泌以原型的形式经肾脏排泄，故具有潜在的肾毒性[5-6]。阿德福韦酯相关性肾损害的报道最早见于大剂量(60～120 mg/d)艾滋病治疗时，主要表现为近曲小管功能障碍、低磷性骨软化症、血肌酐升高及血磷降低等[2]。但国内外多项研究及药物的Ⅲ期临床试验均提示ADV 10 mg/d治疗慢性乙型肝炎与对照组相比无明显的肾毒性，显示耐受性良好。肾脏由100多万个肾单位组成，肾单位又包含肾小球和肾小管，肾小球受损可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等，肾小管受损会导致重吸收功能受损而致葡萄糖、磷等电解质、氨基酸从尿中排泄过多。低磷性骨病是一种肾小管功能障碍性疾病，核苷酸类似物中的阿德福韦酯和替诺福韦酯可引起近端小管转运功能障碍，使葡萄糖、碳酸氢根、磷酸盐、尿酸、钾、钠和部分氨基酸等从尿中排泄过多。临床表现为肾性葡萄糖尿、肾性有机酸尿、低磷血症、低钙血症、脱水、尿糖但血糖正常、骨质疏松等[5]。低磷性骨病往往以骨质疏松为突出表现，晚期可发生尿毒症。

阿德福韦酯引发的肾毒性多与剂量与时间呈相关性[4]。有报道称阿德福韦酯每天30 mg使用3 d，22%～25%出现近端肾小管损害。尽管大量临床研究认为每天使用10 mg阿德福韦酯的安全性良好，但近期越来越多的报道提示每天10 mg的剂量，服用2～4年左右同样可发生肾小管损伤[3]。

典型的低磷性骨病较易诊断，但由于对本病认识不足，常造成误诊。如服用阿德福韦酯的患者出现不明原因的骨痛、肌无力，尤其是阿德福韦酯疗程在两年以上的患者，应考虑该病可能[5]。早期诊断是非常重要的，最早表现为血磷下降，尿pH上升，服用阿德福韦酯的患者不但要做肾功能检查，还要做尿常规检查，如尿常规中出现尿蛋白、尿糖，而血糖正常和血磷等电解质下降，首先应考虑肾小管已受损害，血磷和尿常规是低磷性骨病简单而有价值的检查项目。一旦确诊，可以换用其他抗病毒药物，许多文献证实替比夫定能够改善肾功能，因此也可以改用替比夫定联合阿德福韦酯或替诺福韦酯。当怀疑本病时，应早治疗，肾小管功能损害仍是可逆的。

阿德福韦酯抗病毒疗效较好，病毒耐药率不高、价格低廉，因此初治乙型肝炎患者使用广泛，且我国基层医院抗乙型肝炎病毒治疗又较普遍选用拉米夫定用药，一旦拉米夫定耐药后必须联合阿德福韦酯治疗。替诺福韦酯是最新上市的核苷酸类似物，抗病毒作用强，耐药率低，被作为指南首选药物。目前大家都对阿德福韦酯引起的肾功能损害损害较重视，而表现为低磷性骨病的肾小管损害了解较少，但作者多年临床实践中发现，低磷性软骨病发生率与单纯性的血肌酐上升发生率不相上下。低磷性骨病的预防，首次选用抗病毒药时，尽量选用高效低耐药的核苷酸类药物治疗，如恩替卡韦；老年人和以前有肾功能损害者，尽量不使用阿德福韦酯；一旦使用了阿德福韦酯，应该定期检查肾功能和尿常规。因此在用药的过程中不但要检查肾功能，还必须检查尿常规、电解质和血清中无机磷。只要定期检查肾功能、血清中无机磷、电解质和尿常规，可以放心使用阿德福韦酯和替诺福韦酯。

我们通过15例病例分析有以下体会：1. 小剂量阿德福韦酯可致肾损害(尤其服用超过两年者)，主要表现为近端肾小管功能障碍，低磷血症、低磷性骨软化症，低尿酸血症，部分伴有血肌酐升高。2. 血尿酸降低可能较血肌酐升高敏感，且不受补磷的影响，是一个较好的诊疗观察指标。 3. 阿德福韦酯肾损害具有可逆性，停用ADV及给予相应治疗后肾功能可恢复。4. 用药病史及成骨指标活性升高，低血磷及低血尿酸有助于与骨质疏松症相鉴别，避免误诊误治。由于肝病科医生对低磷性骨病不了解或了解甚少，因此疏忽尿常规检查，出现误诊，延误病情，以致发展至行走困难、跛行，影响工作和生活。阿德福韦酯不建议用于乙型肝炎肝硬化患者初治，使用阿德福韦酯治疗的患者常规检查肾功能、电解质和尿常规及血磷，出现低磷性骨病临床表现者及时换用恩替卡韦或联用替比夫定治疗。

[1] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝脏，2011，16: 2-16.

[2] 吴晓莉，高乐红，宋海庆，等. 阿德福韦酯相关低血磷骨病2例. 药物不良反应杂志，2014, 15: 46-42.

[3] 翟淑越，谢彦军，王冰洁，等. 71例阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的文献分析. 中国药物警戒，2015, 5: 290-295.

[4] 张楠，邵明玮，黄爱，等. 阿德福韦酯致低血磷性骨软化症六例分析. 中华内分泌代谢杂志，2013, 29: 414-416.

[5] 王晓今，傅青春，臧祖胜，等. 表现为范可尼综合症的阿德福韦酯相关性慢性肾病15例分析. 肝脏，2014,19: 475-478.

[6] 曾彩虹，黄倩，范芸，等. 阿德福韦酯相关肾脏损害. 肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22：26-31, 56.

(本文编辑：茹素娟)

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2016-03-31)