乙型肝炎相关性肝癌风险预测模型

黄夕夏 顾而立 王虹



·综 述·

乙型肝炎相关性肝癌风险预测模型

黄夕夏 顾而立 王虹

肝细胞癌(HCC)是世界上发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一[1]。有53%的肝细胞癌患者与乙型肝炎病毒感染有密切关系[2]。晚期HCC的预后通常较差，所以早期检测HCC具有重要意义。对HCC发生率高的人群进行监测可使得病人可在早期阶段进行更优化的治疗，如射频消融、肝切除、栓塞、移植等，有利于改善患者的预后[3]。在以往研究发现许多HBV感染发展成HCC的高危因素，包括：高龄，男性，肝硬化，糖尿病，肥胖，血清ALT升高，HBeAg阳性、高HBV DNA水平、基因C型和病毒突变等[4]。学者利用这些高危因素进行多因素整合建立模型用于预测HCC的发生。一方面有利于提高肝细胞癌的早期诊断，另一方面，针对高危人群进行监测，有利于降低成本效益，促进医疗资源的合理分配。本文现就已开发的预测模型的建立方法并简要分析各项指标加入模型的利弊作如下综述。

一、乙型肝炎相关性肝癌预测模型

(一)IPM风险指数模型 Han等[3]构建的这个数学模型,是通过对4 339例慢性肝病患者进行长达9年的随访完成的。患者包括肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝炎等，其中肝硬化503例，乙型肝炎1 354例，丙型肝炎208例。计算公式：Risk index(RI)=,A=-0.62543+(1.7219*肝硬化)+(1.3145*年龄>40岁)+(1.2631*HCV感染)+(0.8257*AFP>20 ng/mL)+(0.7754*HBV感染)+(0.7339*慢性肝炎)+(0.5840*嗜酒)+(0.3*男性)+(0.2830*ALT>40 IU/L)+(0.221*未明确的饮酒史)，HCC发生风险P=RI/(RI+1)。并根据风险不同分为三组，HCC发生风险<5%低危组、5%～15%中危组、>15%高危组。另用一个833例慢性肝病的队列，对公式进行验证。当随访进行到第36个月时，共44例患者发生HCC，其中低危组324例中，2例发生HCC(占该组患者的0.62%)。中危组413例中，20例发生HCC(占该组患者的4.8%)。高危组96例中，29例发生HCC(占该组患者的22.9%)。发生HCC的患者中，有65.9%在早期阶段诊断(<3 cm)，这意味着这个筛查模型有利于患者早期诊断并由此得以接受更好的治疗，一定程度上改善预后。该模型是最早建立的HCC预测模型，通过计算可直接得出HCC发生概率，较为直观。考虑的危险因素虽然全面，但是缺乏针对性，更适用于一般人群HCC发病的预测。

(二)GAG-HCC 这个模型的建立来自于香港的一项研究[5]，选取820例慢性乙型肝炎的患者进行分析。该研究考虑了人口学、病毒学特征及CHB疾病因素，从中选取5个重要的独立因素加权相加。构建出GAG-HCC模型，是"Guide with Age,Gender,HBV DNA,core promoter mutations and cirrhosis"的简称。初始公式为F0=16*性别(男性=1，女性=0)+年龄(岁)+3*HBV DNA水平(log10拷贝/mL)+19*核心启动子突变(突变=1，野生型=0)+30*肝硬化(有=1，无=0)。通过5～10年的队列研究的数据，获得5年预测和10年预测的受试者工作曲线下面积(AUROC)可高达0.88 (95%CI0.82～0.93) 和0.89 (95%CI0.85～0.93)。但考虑到核心启动子突变在常规检查中难以实现，所以修改出另外一个公式。F1=14*性别(男性=1，女性=0)+年龄(岁)+3*HBV DNA水平(log10拷贝/mL)+33*肝硬化(有=1，无=0)。对于5年预测和10年预测，AUROC亦可达到0.87 (95%CI0.82～0.93) 和 0.88 (95%CI0.82～0.92)，仅轻微下降。在F0公式中，如果分数≥101时，认为患者发生HCC的风险增加。当F0分数≥148或分数≥136时，患者有≥50%的机会发展为HCC，故可根据该分数线划分高危人群。研究还提出了PreS是一个相当重要的病毒学因素,可能加强风险评估模型的效力，在日后的研究中希望加入这项指标。

(三)以REACH-B为代表的REAVEL-HBV队列相关风险模型 REVEAL-HBV是从2006年开始追踪的队列研究，该研究针对血清HBV DNA浓度和末期肝脏疾病和死亡风险进行全面且完整的研究。收集1991至1992年起参与研究的3653名HBsAg阳性携带者的血清，并追踪其肝癌发生状况[6]。该队列是一个观察自然转归的队列，均未进行抗病毒治疗。截止2006年，该队列平均追踪11.4年，共164例发生HCC[7]。Yang等利用REVEAL-HBV队列，通过不同的角度不同的推导方式，层层深入挖掘数据，逐步设计出多个可供临床使用的风险预测模型。

1. Yang等2010年的模型[8]利用REVEAL队列研究出来的初步模型设计，是REACH-B的早期设计。选取REVEAL队列中3 653例慢性乙型肝炎患者，2/3归入推导组(2 435例)，剩下1/3纳入验证组(1 218例)。选用过去被证明为独立预测因子的指标建立模型，包括：年龄、性别、肝癌家族史、酒精摄入、血清ALT水平、HBeAg血清学状态、血清HBV DNA水平和HBV分型。一共建立了3个模型，模型1仅包括：年龄、性别、肝癌家族史、酒精摄入、血清ALT水平、HBeAg血清学状态。模型2包括模型1全部内容+血清HBV DNA水平，模型3在模型2的基础上加入HBV基因分型。分别计算各模型5年和10年的AUROC，结果回归模型为82.1%到88.5%，诺模图从82.1%和86.65%。可以从以上看出无论是所建立的预测模型还是诺模图对于肝细胞癌的预测都有良好的判断价值。所有被观测的肝癌风险和平均预测风险之间的相关系数均大于0.9，提示预测模型具有良好的预测能力。Yang等认为，模型1适用于不能检测HBV DNA和基因分型的情况下，且其预测效能并不逊于模型2和模型3。

2. REACH-B 这项研究[9]利用REVAL-HBV队列中3584例慢性乙型肝炎患者，将其中临床上诊断肝硬化的患者排除进行模型推导。验证组由三个不同的队列组成，包括香港大学(UHK；n=820)、香港中文大学(CUHK；n=426)、延世大学医院(YUH；n=259)。为了实现评分系统简单易用、无创检测和常规检查的特点，选取5个指标作为评分项目。他们分别是：性别、年龄、血清ALT浓度、HBV DNA水平和HBeAg。该量表3年、5年和10年AUROC分别为 0.811、0.796，0.769。将验证组分成肝硬化组和非肝硬化组分别验证该量表的显著性，发现非肝硬化组的AUROC，无论是3年、5年还是10年都较肝硬化组要好。非肝硬化组的相关系数，3年、5年和10年均大于0.9。这是一个仅仅用于验证慢性乙型肝炎的患者发生HCC风险的模型，不能用于已经发生肝硬化的患者。Jung等[10]对几种风险模型进行外部验证时提出mREACH-B,利用肝硬度值代替血清HBV DNA水平，发现mREACH-B的预测能力强于CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC，3年/5年AUROC分别为0.828/0.806、0.698/0.700、0.751/0.757、0.717/0.699和0.777/0.759。

3. 整合宿主和病毒检测的风险模型 这是利用REAVEL-HBV 2012年做的预测模型[11]，将3340例受试者按2∶1的比例分入推导组和验证组。模型包括：年龄、性别、血清ALT水平、HCC家族史、HBeAg状态、HBV DNA水平、HBsAg状态和基因分型。推导组的5年、10年、15年AUROC分别是0.89,0.85和0.86，而验证组0.84,0.86和0.87。风险评分<9分为低危组, 9～12分为中危组,≥13分为高危组。HCC累计发生率分别是2.6%、10.6%和60.1%，具有显著差异。

4. 血清学建立风险模型 该模型是加入了血清学生物标志物构建的预测模型[12]。研究纳入1 822例慢性HBV携带者，排除抗HCV阳性的患者。它提出了一个长期预测因子和短期预测因子的概念。当HCC的发生临近时，有用的预测因子将从长期向短期转变。长期的预测因子包括如HBeAg血清和HBV DNA水平，短期的就包括各种血清学指标，如ALT、GGT、AAR 、血清白蛋白、AFP和α1球蛋白。根据这一理念设计出了3个模型，模型1包括性别、ALT是否≥28、HBeAg 和HBV DNA水平，模型2则在模型1的基础上加入以上短期预测因子但去除长期预测因子HBeAg 和HBV DNA水平，模型3包括模型1和2的全部内容。模型I、模型II、模型III的AUROCs分别是0.83、0.89、0.91，3个模型低中高危分组预测皆有较为明显的意义。但是这个研究的不足之处在于，仅仅只进行了模型推导而没有进行验证。

(四)CU-HCC是来自香港威尔士医院的一项前瞻性研究[4]，提供的一个简化的风险评估模型。通过对1 005例患者进行随访研究，提取出五个独立风险预测因子并用其构建评分模型，它们包括：(1)年龄大于50岁；(2)蛋白低于35 g/L；(3)胆红素>18 mol/L；(4)HBV DNA升高；(5)B超发现肝硬化。另用424例的队列进行验证。根据评分结果，分成低风险组<5分，中等风险组5～19分，高风险组≥20分。这三个风险组结果发生HCC的数量无论在推导组还是验证组都有有显著差异。当以5分为cut-off值，5年和10年的AUROC分别是0.76和0.78，敏感度分别是78.3%和81.0%，特异度72.8%和75.7%。结果不那么令人满意，但是其阴性预测值高达98.3%和97.8%，说明该积分系统有更高的排除诊断价值。

(五)LSM-HCC Wong等[13]认为CU-HCC中将超声评估肝硬化可能存在遗漏早期肝硬化的局限，导致预测是否存在肝硬化的判断时遗漏早期肝硬化的重大误差。于是，将肝弹力图替代超声作为评估肝硬化的指标提高模型的预测能力。将1 555例慢性乙型肝炎的患者，随机分成1 035例的推导组和520例的验证组。当用COX模型分析进行多因素分析时，发现当超声替换成LSM后，胆红素水平缺乏统计学意义。所以LSM-HCC仅仅只包含4项：(1)年龄>50岁；(2)白蛋白<35 g/L；(3)HBV DNA升高>200 000 IU/mL；(4)瞬时弹性技术测量肝硬度值。该研究的验证组一方面检验LSM-HCC的预测效能，一方面还与CU-HCC以及单LSM进行对比。结果发现LSM-HCC 3年和5年AUROC为0.89和0.83。显著优于CU-HCC的0.83和0.75。单用LSM进行风险预测，3年AUROC为0.79，5年为0.73。这一结果与LSM-HCC相比是有统计学意义的(P=0.05和0.008)，但和CU-HCC相比没有统计学意义(P=0.77和0.38)。将患者按评分的高低分为3组，1～10分,11～20分，21～30分成低中高危3组，分入的组别越高危，患者总体的HCC发生率越高，故证明LSM-HCC和HCC发生率是存在剂量反应关系的。与CU-HCC还存在一个不同点，HBV DNA定量的截点值不同，该研究发现经过抗病毒治疗HBV DNA的值会被降低到较为低的水平，中度升高的HBV DNA水平不能在预测中起到突出的作用。所以，该模型将HBV DNA节点选为>200 000 IU/mL。

(六)瞬时弹性成像技术构建新模型 一项来自韩国的研究[14]将瞬时弹性成像技术运用到模型预测中。这项研究纳入1 250例慢性乙型肝炎的患者，最后符合条件者为1 100例。这1 100例患者完全用于模型的推导，再采用Bootstrap方法进行验证。得出公式=1-(A=指数函数[0.05306*age+1.106*男性+0.04858*肝硬化值+0.50969*DNA≥20 000 IU/L])。其受试者工作曲线下面积可达0.806，通过Bootstrap方法进行1 000次抽样验证平均值也有0.802，校正曲线相关系数有0.905。Kim等认为肝硬化作为HCC一项重要独立预测因素应当被纳入预测模型的建立中，但是传统的诊断肝硬化的方法如穿刺、B超受到各种各样的限制。但瞬时弹性成像技术对于判断肝硬化及其程度有明显优势，并且是无创检查，所以加入该检测方法有益于提高模型预测的准确性。事实上，他们也试图去证明这一点，当他们将LSV移除该公式的时候，模型的3年预测AUROC从0.806下降到0.713。同时他们也指出瞬时弹性成像技术难以在基层医院普及，费用高昂，该模型在实行早期筛查方面有一定难度。

(七)PAGE-B 是通过1 815例 DY患有慢性乙型肝炎的高加索人进行推导验证的风险预测模型[15]。这是一个多中心的临床研究，所选患者经过恩替卡韦、替诺福韦治疗≥12个月。推导组人数为1 325例，验证组490例。模型主要内容相对简单，仅仅利用年龄、性别和血小板计数便可进行风险预测。研究结果发现，当得分值≤9时5年内没有发生HCC的风险，但当得分≥10时，特别是≥18时患有HCC的风险增高并且需要严密的检测。当评分>10分时，在推导组和验证组的敏感度均达到百分之百，但特异度较低(推导组41.2%，10.3%)，可能此预测模型的排出意义更大。值得注意的是，该研究利用Harrell’s c-index对模型预测的能力进行评估，发现当加入肝硬化因素进入模型后，其预测精确度没有明显变化，从0.82上升至0.84。并且肝硬化的诊断受制于进行检测的医生水平、肝穿刺等有创操作。该模型排除肝硬化这个因素反而成为其一大优势。此外，该模型推导人群为接受抗病毒治疗的人群，不同于以往的研究对象多为未经治疗的自然队列。该模型可能对于抗病毒治疗的人群风险评估更有效力。

二、其他HCC风险模型

(一)日本中年原发性肝癌预测模型[16]随访17 654例40～69岁的日本中年。利用年龄、性别、饮酒量、体质指数(BMI)、糖尿病、咖啡摄入量、HBV感染和HCV感染等指标建立了一个简易的评分模型。该模型一致性指数0.94，经过校准分析，总体观察值/期望值=1.03%。当评分>17分时，HCC的风险可超过90%，当评分小于4时，HCC的风险不足0.1%。(分值范围：-1至19分)。但该模型缺乏验证组成为了一个很大的弊病，ColognePhD[17]发表关于该研究的评论指出了这一点。

(二)Wen等[18]制作的用于预测一般人群发生肝癌的评分模型 纳入42 584例受试者进行的前瞻性研究，模型包括几个模块：性别、年龄、个人史(吸烟史、饮酒史、体育锻炼、糖尿病)、血清肝酶水平(AST水平、A LT水平)、AFP水平、病毒感染(是否存在HBV和是否存在HCV感染)。分别建立5个不同的预测模型，模型1：性别+年龄+个人史，模型2：性别+年龄+血清肝酶水平，模型3：性别+年龄+个人史+肝酶，模型4：模型3+AFP+是否HBV感染，模型5：模型4+是否HCV感染。AUROCs分别是0.793、0.912、0.913、0.927和0.933。

(三)Hung等2015年建立的风险评估模型 这是一个来自台湾的研究[19]，搜集了汇集了3个队列，年龄分布在20～80岁的12 377例台湾人。将2/3的受试者分入推导组，剩下1/3纳入验证组。该队列研究并不是专门针对HBV相关性肝癌设计，而是为了预测整体人群肝癌的发生风险设计的。在研究过程中为了更好的比较加入不同的预测因素后，模型的预测能力的变化设计出了4种模型进行对比。结果发现加入HBsAg和Anti-HCV因素的模型3和模型4的预测能力明显高于模型1和模型2。但考虑到模型3和模型4受到HBV和HCV影响太大，不适合未感染的人群肝癌风险进行预测，所以优选模型2作为预测整体人群的预测模型。模型2的主要内容包括：年龄、性别、ALT≥25、慢性肝脏疾病病史、一级亲属发生HCC的家族史以及吸烟史。其模型3加入HBsAg是否为阳性。将此表用于预测HBV相关性肝癌预测仍有可行性，HBV患者均存在HBsAg，模型2的内容在该人群中仍有区分度，但需要改变危险分组的截点值。

(四) ADRESS[20]建立该评分的目的主要是为了预测肝硬化发展为HCC的风险。研究选取美国34 932例肝硬化的患者，17 124例纳入推导组，17 808例归入验证组。并用队列HALT-C(长期抗HCV治疗的肝硬化)进行外部验证。ADRESS-HCC 评分= ([年龄]+[糖尿病]+[种族]+[病因]+[性别]+[严重程度])。研究结果，模型组和推导组的一致性指数(C指数)分别是0.705和0.691。利用评分对HALT-C进行分层，比较低危组和中高危组，ADRESS评分的敏感度和特异度分别为93.1% 和26.2%。由于这评分的一致性指数中等，所以该模型不能用于划定人群是否需要进行HCC风险监测。

三、模型的外部验证及应用

(一)部分模型的外部验证 GRACE LAI-HUNG WONG等[21]对CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B进行的了外部验证，受试者工作曲线下面积分别是0.80,0.76和0.71。研究认为这些预测模型的效能较为理想。另一项研究得出相反结论，Papatheodoridis等[22]将以上三个评分系统用于到高加索人种上，发现其预测性较低，一致性指数分别是0.62,0.76和0.61。认为通过亚洲人种建立出的预测模型不能很好地运用于高加索人，后根据其患者数据再次进行建模，得出PAGE-B。Abu-Amara等[23]的队列研究包含了高加索人、黑人和亚洲人，比较CU-HCC,REACH-B, NGM1-HCC, NGM2-HCC and GAG-HCC模型的预测能力，其AUROCs均>0.7，其中CU-HCC和GAG-HCC最优(AUROCs分别是0.86、0.87)。与Papatheodoridis等结论相反的是，在亚洲人种和非亚洲人种(包括高加索人)AUROCs分别是0.84 和 0.91(P<0.11)。

(二)模型的应用 Arends等[24]运用CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B去评价恩替卡韦治疗是否降低HBV患者HCC的发生风险，发现在恩替卡韦治疗1年后得分下降。Kim等[25]在评价长期富马酸替诺福韦对HCC发生率的影响时，应用了REACH-B评分模型，发现长期的富马酸替诺福韦与无肝硬化的乙型肝炎患者的HCC发病率降低有关。

风险预测模型是整合多个危险因素建立的数学模型，选取参数都为临床上易获得的指标，具有简单易用的特点。其临床意义深远，具有良好的应用价值。首先，根据风险评估的得分，可区分出高风险人群。针对高风险人群进行密切监测，一方面有利于肝癌的早期诊断。另一方面有利于成本效益的提高，医疗资源的合理分配。其次，风险评分数据是一个直接的指标，可以用于告知病人其HCC发病风险，更有力地说服病人进行随访。最后，为临床医生判断抗病毒治疗是否有效提供可计量证据，为改善治疗方案提供研究参数。另外，一般HCC预测模型对于预测HBV相关性HCC仍有一定的应用价值。一般模型的建立，基于扩大使用范围的考虑，会建造多模型进行比对分析。其中部分模型考虑到HBV或HCV患者的特殊性，如Hung等[19]构建的模型2。希望日后的研究可用HBV队列对该模型的预测效能进行验证。

目前风险预测模型仍没有得到广泛应用，其存在以下几个方面的问题：首先，大部分模型的敏感性虽高，但其特异性较低，可能更具有排除价值。即分数低的人群可以降低随访频率或减少随访内容。但反过来，分数高的人群是否需要提高随访频率和增加随访内容就不得而知。第二，模型选用参数仍然存在争议，每个模型所侧重的优势不同其所选指标有所不同。如大部分模型加入肝硬化指标作为其预测的参数，但PAGE-B排除肝硬化指标，原因有一下几个方面：(1)肝硬化的诊断受限于B超医生的临床经验且为有创操作。(2)在加入肝硬化作为指标和没有加入肝硬化指标的模型，其预测效能并未得到明显的提高(0.82到0.84)[15]。第三，部分模型中运用的指标不易获得，基层医院难以实现。如LSM-HCC为了追求预测精度加入瞬时弹性成像技术。虽然其精度提高，该技术在国内并未推广，所以其简单易用性大大降低。第四，亚洲很多HBV患者在接受抗病毒治疗后，HBV DNA水平和ALT水平均被抑制，风险模型评分非常低，但是仍符合AASLD指南推荐的高危人群，是否需要对他们的监测频率进行调整。最后，这些风险模型仍然缺乏大数据的外部验证，需要更多的不同的样本点进行评估[26]。外部验证的缺乏使得风险模型的效能及试用范围存在很多争议，在Arends[24]和Kim[25]等的研究中均提及风险评估模型的敏感性和特异性均不高，试验得出的结论仍需探讨。

表1 模型队信息

表2 模型内容及特点

续表

预测模型预测因子指标个数指标内容危险分层远期预测值模型特点TW模型1:3;模型2:6;模型3:7;模型4:8model1:性别、年龄、ALT水平;model2:性别、年龄、ALT水平、CLD病史、以及亲属肝细胞癌病史、吸烟;model3:性别、年龄、ALT水平、CLD病史、以及亲属肝细胞癌病史、吸烟、HBsAg;model4:性别、年龄、ALT水平、CLD病史、以及亲属肝细胞癌病史、吸烟、HBsAg阳性orAnti-HCV阳性缺如5年,10年适用于一般台湾人,部分模型仍可用于HBV-HCC预测ADREE-HCC6年龄、糖尿病、种族、病因、性别、严重程度未给出具体5年1、利用HALT-CCohort队列中426例发生肝硬化的患者进行外部验证。2、更适用于肝硬化的患者进行HCC风险评估。

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(本文编辑：张苗)

上海市重点专科建设项目(编号 ZK2015B12)；静安区卫生计生委课题 (编号 JWRC2014D03)

200040 上海 复旦大学附属静安区中心医院(筹)消化内科

王虹，Email：13501762950@163.com

2016-06-22)