高同型半胱氨酸血症和类风湿关节炎的关系



·综述·

高同型半胱氨酸血症和类风湿关节炎的关系

杨旭颖，高飞 综述，刘彦虹△审校

(哈尔滨医科大学附属第二医院检验科，黑龙江哈尔滨 150086)

关键词:同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症；类风湿关节炎

同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫非必需氨基酸，同型半胱氨酸代谢酶的活性受损，叶酸、维生素B6、B12的缺乏等因素使人体内Hcy水平升高形成高同型半胱氨酸血症(HHcy)。Hcy升高可以激活类风湿关节炎(RA)患者的免疫系统，而免疫炎性反应可能导致HHcy，其可以促进RA患者动脉粥样硬化的发生，是动脉粥样硬化的独立危险因素。RA是一种导致多关节功能障碍的炎症性自身免疫性疾病。近年发现，因心血管疾病(CVD)引起RA患者的死亡数占RA患者总死亡数的50%～60%[1]。有效控制HHcy，可以控制动脉粥样硬化的发展，降低RA患者的病死率。本文主要对Hcy的生物学活性，以及HHcy与RA的关系做一综述。

1HHcy简介

Hcy是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物，其合成和代谢主要发生在肝脏，健康人体血浆内游离Hcy很少，仅占1%，大部分与蛋白质相结合，大约占70%，游离形式与结合形式统称为总Hcy。健康人群血浆中Hcy浓度为5～15 μmol/L，当浓度高于正常范围后，称为HHcy。HHcy和心血管疾病具有密切的关系。研究发现，Hcy和血管病变之间呈现剂量依赖关系，是动脉粥样硬化独立的危险因素，Hcy每升高3 μmol/L，脑卒中风险升高19%，缺血性心脏病风险升高11%[2]，而对Hcy的适当控制可以有效地预防心血管疾病的发生[3]。

2HHcy和RA

2.1HHcy可以激活RA患者的免疫系统RA是一种自身免疫性疾病，Hcy可作为一种免疫调节分子引起炎症的发生。Nowakowska-Plaza等[4]发现RA患者Hcy水平明显高于健康对照组。临床研究表明，20%～40%RA患者存在HHcy，升高的Hcy可以作为一种促炎因子和免疫刺激分子参与到RA的发病机制中[5]。在Hofmann等[6]研究的小鼠体内实验中，Hcy升高时，小鼠体内血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、组织因子的表达升高，对小鼠进行维生素补充，Hcy水平降低，同时VCAM-1、组织因子的表达也受到抑制。Desai等[7]证实了Hcy可以诱导人血管细胞及单核细胞产生的细胞因子，主要包括白细胞介素-8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和细胞因子受体，使其表达升高。Hcy可以刺激机体产生其他细胞因子和炎性因子，主要包括白细胞介素-1β(IL-1β)[8]、白细胞介素-6(IL-6)[9]，C反应蛋白(CRP)[10]，以及黏附分子[10]，其中包括P-选择素、E-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)。Lazzerini等[11]证实了在RA患者的滑膜细胞中Hcy刺激产生白细胞介素-6(IL-6)和IL-8是通过核因子-κB(NF-κB)这一途径，Hcy升高可以使活性氧(ROS)的产生增加，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的刺激下激活NF-κB。升高的Hcy通过NF-κB途径刺激细胞因子的产生，从而激活RA患者的免疫系统。临床研究发现，在166例RA患者中，Hcy水平与巨噬细胞活化标记物新喋呤的浓度呈正相关(P=0.002)[12]。在33例RA患者中，Hcy水平和免疫系统活化标志物肿瘤坏死因子-R75(TNF-R75)的浓度呈正相关(P<0.01)，并且新喋呤及TNF-R75的浓度在Hcy高值组(Hcy>15 μmol/L)和低值组(Hcy≤15 μmol/L)间具有明显差异[13]，说明免疫系统的激活和HHcy具有某种联系。在39例RA患者中，Hcy水平和可溶性白细胞介素2受体α(IL-2sRα)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)具有明显相关性[14]，也说明T淋巴细胞及内皮细胞的活化与Hcy水平具有密切的关系。

2.2免疫炎症发生可导致RA患者HHcyHcy可以激活免疫系统促进炎症的发生，在RA患者中，免疫系统的激活和炎症又可以促进Hcy水平的增高，使其发生HHcy。Schroecksnadel等[15]报道辅助性T淋巴细胞1(Th1)参与RA患者的自身免疫反应，在Th1细胞免疫应答中，活化的T淋巴细胞可以释放大量的干扰素-γ(IFN-γ)，IFN-γ可以刺激ROS的产生，引起内皮细胞损伤，由于免疫系统激活和炎性反应发生，抗氧化剂例如过氧化氢酶、谷胱甘肽等抑制作用受到影响，导致ROS产生增加，使得对氧化作用敏感的维生素B族被氧化。除了氧化应激反应，免疫细胞的增殖也可使维生素B族的消耗增加，从而使RA患者血浆Hcy水平升高。Kerekes等[16]研究的52例RA患者中，CRP与Hcy具有明显的相关性(P=0.002)；Lopez-Olivo等[17]发现152例RA患者中，Hcy高值组(Hcy>15 μmol/L)和低值组(Hcy≤15μmol/L)CRP水平比较差异有统计学意义(P=0.04)；Lazzerini等[5]研究发现，在使用大剂量糖皮质激素后RA患者体内Hcy水平下降高达26%，同时CRP的浓度也随之下降，并且这种效应持续6个月以上，支持了RA患者的炎症状态和HHcy的产生具有关联性。

2.3HHcy促进RA患者动脉粥样硬化的发生近年来文献报道，由动脉粥样硬化引起的心血管疾病是导致RA患者病死率升高的主要原因[18]。然而RA患者合并心血管疾病较为隐匿，临床症状不十分明显，这为早期诊断带来了一定困难。HHcy可以促进RA患者动脉粥样硬化的发生，其致病作用可能主要和炎症活动、血管内皮细胞受损这两个方面有关。在RA患者中，炎性因子和类风湿因子可以加快动脉粥样硬化的形成，Hcy可以促进IL-6、IL-8等细胞因子及血管平滑肌细胞产生的VCAM-1的增加，也可以诱导外周血单个核细胞中NF-κB的活化，出现核易位。HHcy诱导NF-κB激活途径可能是RA患者发生动脉粥样硬化的始动机制之一。HHcy也是导致RA患者内皮功能损伤的重要因素之一，可对血管内皮细胞产生毒性作用。由一氧化氮(NO)介导的内皮细胞依赖性血管舒张功能随着Hcy水平的升高而明显受损，导致内皮功能紊乱，血管内皮细胞的损伤又加速RA患者动脉粥样硬化的发生[19]。

2.4补充叶酸、维生素B12可治疗RA患者的HHcy研究报道，在37例RA患者中Hcy不仅和CRP等炎性因子及红细胞沉降率(ESR)具有一定的相关性，甲硫氨酸过高引起的Hcy水平升高与RA患者关节疼痛和肿胀的数量等疾病活动性指标也具有一定关联[20]。RA患者血浆Hcy水平与叶酸、维生素B12水平呈负相关，这些说明RA患者可能在免疫系统的活化中消耗叶酸及维生素B12。而在Berglund等[21]对RA患者的6年随访中发现，对RA患者进行叶酸补充，可以有效地降低患者Hcy水平,并且使用甲氨蝶呤的患者其Hcy水平也明显降低。但也有文献报道，使用低剂量的甲氨蝶呤可导致RA患者HHcy的发生[22]，产生相反结果可能和患者的基因有关。可以通过叶酸和维生素B12的补给来有效控制RA患者体内Hcy水平。

3小结

Hcy可以激活RA患者免疫系统促进炎症的发生，免疫炎性反应可以促进RA患者产生HHcy。在RA患者中，HHcy可能主要通过炎症、血管内皮细胞功能损伤两方面促进动脉粥样硬化的发生。服用叶酸、维生素B12可有效降低RA患者的Hcy水平。临床上有效监测Hcy可以预防和延缓RA患者动脉粥样硬化的发生，提高患者的生活质量。

参考文献

[1]Sokka T．Long-term outcomes of rheumatoid arthritis[J]．Curr Opin Rheumatol，2009，21(3)：284-290．

[2]Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta-analysis[J]．JAMA，2002，288(16)：2015-2022．

[3]Martí-Carvajal AJ，Solà I，Lathyris D,et al．Homocysteine-lowing interventions for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2013(1)：CD006612.

[4]Nowakowska-Plaza N，Potaczek DP，Gluszko P，et al．Antibodies to N-homocysteinylated albumin and haemoglobin in patients with rheumatoid arthritis:a potential new marker of disease severity[J]．Scand J Rheumatol，2014，43(1)：17-21．

[5]Lazzerini PE，Capecchi PL，Selvi E，et al．Hyperhomocysteinemia,inflammation and autoimmunity[J]．Autoimmun Rev，2007，6(7)：503-509．

[6]Hofmann MA，Lalla E，Lu Y，et al．Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model[J]．J Clin Invest，2001，107(6)：675-683．

[7]Desai A，Lankford HA，Warren JS．Homocysteine augments cytokine-induced chemokine expression in human vascular smooth muscle cells:implications for atherogenesis[J]．Inflammation，2001，25(3)：179-186．

[8]Su SJ，Huang LW，Pai LS，et al．Homocysteine at pathophysiologica concentrations activates human monocyte and induces cytokine expression and inhibits macrophage migration inhibitory factor expression[J]．Nutrition，2005，21(10)：994-1002．

[9]Holven KB，Aukrust P，Retterstol K，et al．Increased levels of C-reactive protein and interleukin-6 in hyperhomocysteinemic subjects[J]．Scand J Clin Lab Invest，2006，66(1)：45-54．

[10]Mansoor MA，Seljeflot I，Arnesen H，et al．Endothelial cell adhesion molecules in healthy adults during acute hyperhomocysteinemia and mild hypertriglyceridemia[J]．Clin Biochem，2004，37(5)：408-414.

[11]Lazzerini PE，Selvi E，Lorenzini S，et al．Homocysteine enhances cytokine production in cultured synoviocytes from rheumatoid arthritis patients[J]．Clin Exp Rheumatol，2006，24(4)：387-393.

[12]Rho YH，Solus J，Raggi P，et al．Macrophage activation and coronary atherosclerosis in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J]．Arthritis Care Res，2011，63(4)：535-541．

[13]Schroecksnadel K，Frick B，Kaser S，et al．Moderate hyperhomocysteinaemia and immune activation in patients with rheumatoid arthritis[J]．Clin Chim Acta，2003，338(1/2)：157-164.

[14]Wållberg-Jonsson S，Cvetkovic JT，Sundqvist KG，et al．Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J]．J Rheumatol，2002，29(5)：875-882.

[15]Schroecksnadel K，Frick B，Wirleitner B，et al．Moderate hyperhomocysteinemia and immune activation[J]．Curr Pharm Biotechnol，2004，5(1)：107-118.

[16]Kerekes G，Szekanecz Z，Dér H，et al．Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis:a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity[J]．J Rheumatol，2008，35(3)：398-406.

[17]Lopez-Olivo MA，Gonzalez-Lopez L，Garcia-Gonzalez A，et al．Factors associated with hyperhomocysteinaemia in Mexican patients with rheumatoid arthritis[J]．Scand J Rheumatol，2006，35(2)：112-116.

[18]Ormseth MJ，Lipson A，Alexopoulos N，et al．Association of epicardial adipose tissue with cardiometabolic risk and metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis[J]．Arthritis Care Res (Hoboken)，2013，65(9)：1410-1415.

[19]Ahmed HM，Youssef M，Mosaad YM．Antibodies against oxidized low-density lipoprotein are associated with subclinical atherosclerosis in recent-onset rheumatoid arthritis[J]．Clin Rheumatol，2010，29(11)：1237-1243.

[20]Chiang EP，Bagley PJ，Selhub J，et al．Abnormal vitamin B(6) status is associated with severity of symptoms in patients with rheumatoid arthritis[J]．Am J Med，2003，114(4)：283-287.

[21]Berglund S，Södergren A，Wållberg Jonsson S，et al．Atherothrombotic events in rheumatoid arthritis are predicted by homocysteine-a six-year follow-up study[J]．Clin Exp Rheumatol，2009，27(5)：822-825.

[22]Hoekstra M，Haaqsma CJ，Doelman CJ，et al．Intermrttent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotreate[J]．Ann Rheum Dis，2005，64(1)：141-143.

(收稿日期：2015-03-01)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.023

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)05-0635-02

作者简介：杨旭颖，女，主管检验技师，主要从事临床生物化学与检验研究。△通讯作者，E-mail：liuusa@yahoo.com。