慢性肾病贫血铁治疗与脑铁沉积的研究进展

刘　磊　张孟杰　柴　超　夏　爽*

慢性肾病贫血铁治疗与脑铁沉积的研究进展

刘磊1，2张孟杰1，2柴超2夏爽2*

慢性肾病（CKD）已成为全球健康负担且增长迅速。其中，终末期肾病（ESRD）是其发展的最严重阶段。ESRD病人进行血液透析治疗易引发贫血，而使用红细胞生成刺激药物改善贫血的过程中需补充铁剂，但在此过程中存在铁过载风险。铁在脑组织的沉积对脑小血管的损害的研究对于临床制定透析方案有着重要的意义。综述CKD对脑组织功能、结构的影响及MRI技术用于脑铁沉积水平研究的进展。

慢性肾病；血液透析；贫血；脑铁沉积；磁共振成像

Int J Med Radiol，2016，39（5）：513-517

（arterial spin labeling，ASL）、MRS、T2*WI、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）等技术越来越多地用于对该人群的脑血流量、脑功能变化及脑铁沉积的检查，从而为研究CKD对神经系统的影响提供了依据。

1　CKD治疗过程中的潜在危害

1.1CKD与贫血2012年最新改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes， KDIGO）指南将CKD定义为：肾脏损伤指标（包括白蛋白尿异常；尿沉渣异常；肾小管相关病变；组织学异常；影像上所见结构异常；肾移植病史）或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL/（min· 1.73 m2），任一指标异常持续超过3个月（90 d），并对健康造成一定影响。同时根据GFR将CKD分成5期，即：GRF≥90 mL/（min·1.73 m2）为Ⅰ期，GRF 60～89 mL/（min·1.73 m2）为Ⅱ期，GRF 30～59 mL/（min·1.73 m2）为Ⅲ期，GRF15～29 mL/（min·1.73 m2）为Ⅳ期，GRF＜15 mL/（min·1.73 m2）为Ⅵ期。其中，又将第Ⅲ期按照45～59 mL/（min·1.73 m2）和30～44 mL/（min·1.73 m2）的标准分成Ⅲa期与Ⅲb期。全世界范围CKD的发生率达8%～16%，而中国的CKD发生率达10.8%[1]。其中，终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）即慢性肾脏病末期，是指肾功能在正常功能10%以下或肾小球滤过率＜15 mL/（min·1.73 m2）。目前，血液透析是ESRD应用最广泛的疗法之一，可提高ESRD病人的生存率。

CKD通常伴有贫血，这主要由于ESRD肾血流量减少、肾小管间质破坏，促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌细胞对缺氧的敏感性降低，造成EPO绝对不足，导致红细胞生成速率降低[2]。铁是体内生成红细胞的主要原料，其主要来源于储存铁和食物摄入。成人约一半铁储存在血红蛋白中，其余储存在肝、肌红蛋白等其他组织中。血液透析病人绝大多数有厌食等消化系统症状，饮食摄入不足，加之胃肠道出血、透析器内血液残留等血液丢失会造成铁缺乏，使得生成红细胞的铁缺乏造成贫血。血液透析病人易发生感染及炎症，炎症反应早期，由于激活了网状内皮系统，巨噬细胞加快清除循环中抗体或免疫复合物包裹的红细胞，导致红细胞寿命缩短，红细胞生成减少、破坏增加[3]。Del Vecchio等[4]认为炎症反应抑制了骨髓的红系增生，导致EPO抵抗及贫血的发生。同时炎症反应时引起小肠上皮铁吸收下降，抑制铁储存细胞肝细胞和巨噬细胞的膜铁转运蛋白，使储存铁释放减少，加重贫血[5-6]。继发性甲状旁腺功能亢进是血液透析病人常见的并发症，病人因缺乏钙三醇导致甲状旁腺功能亢进，使红细胞生成减少。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可影响内源性EPO生成，间接导致对EPO抵抗。此外，继发性甲状旁腺功能亢进还可导致黏膜溃疡造成胃肠道出血[7]。有研究显示，CKD病人尤其是血液透析病人体内活性氧产生增加，导致红细胞变性和对血透机械损伤敏感性增高、脆性增加，使得红细胞溶血和寿命缩短[8]。透析过程中抗凝剂的使用，透析时造成的涡流对血管内皮的损伤，以及内皮细胞功能紊乱也是出血引发贫血的原因[9]。

临床上有症状的贫血表现为嗜睡、疲劳、心悸、心动过速、收缩期血流杂音和心绞痛等。如果血红蛋白浓度逐渐下降，代偿机制还可能会掩盖症状的严重程度，造成更严重的后果。所以贫血的治疗已经成为ESRD透析病人首要关注的问题[10]。既往治疗慢性肾衰透析贫血主要依赖于输血，而红细胞生成刺激药物（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）的使用增加了先前需要输血病人的治疗选择，明显改善了透析病人的贫血情况，使病人摆脱了对输血的依赖，提高了病人的生活质量[11]。但是由于ESA加速了造血过程，从而使病人需要更多的铁制剂，因而需要静脉给铁。有研究表明，与单独使用ESA相比，积极的静脉补铁治疗确实改善了血红蛋白水平[11]，但静脉补铁存在潜在的铁过载风险，对CKD病人而言又是新的挑战。目前尚未见根据病人的个体需要来平衡这两种药物给药剂量的系统方法的报道，因此治疗方案及标准还有待于完善。

1.2CKD贫血铁治疗与铁沉积常规病人中，血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度能够可靠地反映全身铁的存储。当透析病人血清铁＜100 ng/mL，转铁蛋白饱和度＜20%，建议静脉给予铁，每个月需要静脉补铁50～200 mg，以维持体内铁的存储以及血红蛋白含量的稳定，但由此可能伴发的铁过载会产生严重的并发症。既往认为，铁过载主要见于未使用ESA且需要输血的透析病人，而使用ESA的透析病人贫血情况得到改善，输血减少，因此铁过载很少，但Rostoker等[12]前瞻性报道119例透析病人使用ESA和静脉给铁研究中，84%的病人伴有铁过载，甚至30%的病人肝铁负荷达到了血色素沉积的程度。Ghoti等[13]研究发现长期血液透析的病人体内的一些主要的大器官（如肝、脾、胰腺及心脏等）会出现系统性铁过载，但目前关于铁过载在脑组织的沉积以及铁过载对于脑小血管的损伤还需要进一步研究。

2　CKD铁过载引起脑血管损伤的病因学机制

目前CKD伴发的脑血管疾病的发病率越来越高，一些伴随CKD的其他因素，如铁过载、全身性炎症、氧化性应激等都可引起血管内皮细胞的损伤，从而导致脑血管疾病的发生。脑血管疾病是ESRD透析病人死亡的重要原因，而铁过载是其中一种不可忽视的因素，目前已受到越来越多的重视。

铁是一种重要的维持健康和生理功能的物质，如红细胞氧的携带以及ATP的产生均依赖于铁。正常情况下，体内的过氧化物及超氧化物作为体内的许多激素及生长因子的信使，但也可以成为一些具有高度细胞毒性物质的底物。当铁与铁蛋白或转铁蛋白结合，铁处于一种催化的无活性的状态。但在体内铁过载的情况下，结合不足的自由铁通过Fenton反应和Haber-Weiss反应，形成活动性氧化物并通过催化的活性铁转化成具有细胞毒性的羟基自由基，引起脂质、蛋白及DNA的降解及明显的氧化性应激，导致各种组织的损伤[14]。铁调素和铁蛋白不仅参与铁的吸收、存储，还参与自由铁的释放，铁蛋白释放自由铁可引起氧化性应激和内皮细胞的损伤，血中的循环氧化蛋白产物增多，铁蛋白与透析病人颈总动脉管壁内膜、中膜增厚有关[14]。

正常小肠吸收铁1～2 mg/d，短时间内一次性注射大剂量铁（100～1 000 mg）会激发非转铁蛋白结合，催化活性铁，加重氧化性应激和炎性反应。当血红蛋白纠正后，如果继续补铁，就会导致实性脏器的铁沉积以及组织损伤。当透析病人静脉内注入铁100 mg，转铁蛋白饱和度将增加400%，非转铁蛋白结合铁增加4倍，超氧化物增加53%～70%，提示大量的催化活性铁存在于循环中，降低血管的扩张。而铁在动脉管壁钙化及动脉粥样硬化形成的过程中起着非常重要的作用[15]。apolipo-E基因缺乏的大鼠模型以及高脂饮食的兔中，动脉粥样硬化的管壁内存在大量的铁。颈动脉粥样斑块内铁的含量与血清铁蛋白的含量相关。铁和脂质蛋白相互作用，减少血管泡沫细胞的凋亡，增加斑块的不稳定性，从而引起血管疾病的发生。透析病人血管壁的钙化也同样与铁的含量密切相关，铁调素调节铁在体内的代谢状态为透析病人致命性和非致命性血管性疾病发生的独立预测因子[16]。脑小血管疾病是ESRD透析病人死亡的重要原因，而铁过载是长期透析病人发生脑血管疾病的危险因素。最近，一些组织化学研究[17-18]表明，异常的脑铁沉积与脱髓鞘疾病的发生有关。也有研究[19]报道脑铁沉积见于帕金森病、阿尔茨海默病、多系统萎缩病等神经系统疾病中。但如何评估透析病人脑组织的铁沉积以及探索铁过载引起的脑小血管损伤后脑血流改变及其变化机制还需要进一步研究。

3　CKD病人脑组织结构和铁含量的影像评估

3.1CKD脑组织结构的改变常规影像检查显示CKD病人可以发生明显的脑血流改变和脑萎缩，而且与肾脏的功能以及疾病的病程有关。目前越来越多的证据表明CKD与脑卒中及脑血管疾病密切相关[15-16,19]。研究表明CKD尤其是ESRD进行血液透析阶段各种毒素在病人体内的聚集会发生脑白质损伤、脑萎缩、脑出血、脑梗死等神经系统并发症[20-21]。Hsieh等[21]通过扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对血液透析病人进行研究，发现与正常对照组相比，病人的脑白质出现了明显的异常，发生了轴索退化或者脱髓鞘改变。Zhang等[22]在研究中将ESRD病人分为无肾性脑病及轻微肾性脑病组，经研究发现双侧枕叶、双侧海马旁回、双侧颞极等部位均有灰质体积的减少，而白质体积的减少主要发生在胼胝体。有研究发现肾功能障碍可能与胍基化合物的积累、高同型半胱氨酸血症的发生及钙磷代谢的失调有关，这些在传统的高血压、高血脂、高血糖及吸烟的基础上更加大了血管硬化的风险，因此更易引发脑出血、脑梗死等脑血管疾病。也有研究[23]表明，铁过载还与以上并发症有关，过载的铁可以通过Fenton反应产生过量的氧自由基，使细胞膜脂质过氧化，导致细胞凋亡，较单纯的肾功能障碍积累的毒素对脑组织造成更严重的影响。Chai等[24]采用基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）方法及定量磁敏感图(quantitative susceptibility mapping，QSM)分别分析ESRD透析病人脑体积及脑组织磁敏感性的变化，发现其双侧壳核、左侧岛叶体积较正常人缩小，双侧尾状核等区域磁敏感性增加。该研究表明脑铁沉积及透析时间是脑萎缩的危险因素，并发现脑灰质体积的缩小又与病人的认知功能障碍有关。临床对于出现脑萎缩的病人进行血液透析治疗时应采用温和对症的方法，如使用小面积或血流量较少的透析器进行细心的超滤，防止酸碱失衡及血压异常[25]，但针对减少脑铁沉积以改善脑萎缩方面的报道还尚少，需要进一步的研究。

影像技术上T1加权、T2加权、质子密度加权及液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）等常规MR成像序列对明显的脑组织损伤敏感性和特异性较高，常有典型的表现[26]。常规T1、T2加权序列观察到脑萎缩病人脑沟增宽、脑回加深；DWI序列对急性脑梗死十分敏感，可以表现出明显的高信号；T1、T2加权序列可以反映不同的脑出血时期信号的改变；T2加权及FLAIR序列上的高信号可显示脑白质的损伤[27]。

3.2CKD脑铁含量的测量评估通过以上方法很多研究结果证明铁过载可引起神经退行性疾病[28-30]，其中最主要的是认知功能障碍，并可能进一步发展为痴呆，严重影响病人生活质量，增加病人病死率。因此对脑铁含量的测量是十分必要的。脑铁含量的测量方法包括尸检、PET、CT及MRI，而PET辐射性强且费用较高；CT准确性、特异性较低。MRI能够无创性测量体内组织器官的铁含量，是成像质量最好，敏感性最高的技术。

目前，已有多种MRI技术应用于铁沉积的研究。由于铁蛋白的高磁敏感性可以缩短T2，使T2WI上富含铁的区域（如基底节区)信号衰减，但这种方法易受磁场强度的影响，在较高场强中测量结果较好，同时水含量、髓磷脂密度及其他金属元素也可影响其测量值，特异性较差。场强依赖弛豫成像法（field-dependent relaxometry imaging,FDRI）需通过计算横向弛豫率（R2）值即1/T2来得到铁的含量，操作过程繁琐，不易进行。QSM利用快速有效的多回波T2*梯度回波作为序列基础，使用特有的重建算法，对一般成像技术舍弃的相位信息进行处理，避免了由于背景磁场的不均匀性造成的低频相位干扰，同时它利用磁敏感效应特点可以获得具有反映局部磁场的磁化率图像。有研究者[31-32]通过对不同含量的氧化铁水模进行分析证实，随着氧化铁含量增加，磁化率逐渐增高。病理学也证实了采用QSM测量脑铁沉积量的准确性[32-33]。目前用于全身脑铁含量的定量研究MRI方法为T2*WI及SWI[33-36]。T2*WI易受局部场强不均匀性的影响，对其敏感性较低。SWI易受周围其他物质磁敏感性的影响，即使通过高通滤波也只能清除低频成分，且会对结果造成影响[37]。

近年有研究发现，透析前脑血流量与正常同龄人无差异的病人经过透析后脑血流量显著下降[38]。但也有一些研究表明，脑血流量在透析前后没有显著变化[28]。ASL是一种无对比剂灌注的MRI技术，这不同于传统的MRI动态增强技术，它可以利用体内血流的信号获得组织灌注的信息，这一点对于有对比剂禁忌证的CKD病人尤为重要。这项技术在高场MRI扫描时可以在出现最小伪影的情况下提供组织灌注的快速定量评估。由ASL提供的信息得出氧代谢信息，从而构成动态的氧代谢时间序列[29]。血流量与氧代谢网络变化脑铁沉积的改变有关，理论上为评估病人脑铁沉积提供了新的方向。

因此，随着MRI技术的不断进步与发展，对于血液透析病人脑内是否存在异常的铁沉积还需要进一步研究。已有研究发现血液透析病人脑内双侧尾状核头、壳核、红核、黑质内铁沉积增多，而且铁沉积的增加提示临床认知功能下降[39]。ESRD铁过载引起脑铁的异常沉积及脑血流的异常改变最终将导致脑萎缩，而透析病人脑萎缩的程度要重于未透析病人，并且萎缩的速度更快。这更提示对血液透析病人脑组织变化要有足够的重视，尤其是铁沉积对其带来的危害。在对血液透析病人脑组织变化的最新研究中，Zheng等[40]使用T2自旋标记（T2-relaxation-under-spin-tagging,TRUST）技术及相位对比（phase-contrast,PC)技术对18～35岁年轻ESRD病人的脑血流量（cerebral blood flow,CBF）、氧摄取指数（oxygen extraction fraction，OEF）及氧代谢率（metabolic rate of oxygen,CMRO2）进行测量并研究它们与贫血情况、神经心理状态及肾功能损坏程度的关系。研究发现，ESRD病人CBF及OEF较正常对照组升高，考虑是由于贫血而引起的代偿反应，而CMRO2两组未见明显差异。同时，CBF及OEF均与神经量表分数减低有关，而CMRO2未见明显关联。这一研究主要关注肾功能的损害对于年轻病人的影响及贫血对ESRD病人血氧代谢的影响，较之前的研究更加创新、深入，同时促进人们进一步研究在改善贫血过程中铁的使用对于此类病人血氧代谢的影响。

4　小结

目前关于CKD的影像研究已经取得了一些进展，但ESRD、透析病人贫血静脉给与铁治疗引起的铁过载对于脑铁沉积及脑血流的影响，甚至对全脑功能与结构的改变还需进一步研究与探索。

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（收稿2015－11－10）

The research progress of iron therapy in the treatment of anemia and brain iron deposition in patients with

chronic kidney disease

LIU Lei1,2,ZHANG Mengjie1,2,CHAI Chao2,XIA Shuang2.1 Tianjin University of Traditional

Chinese Medicine,Tianjin 300073,China;2 Department of Radiology,Tianjin First Center Hospital

Chronic kidney disease(CKD)is a rapidly growing global health burden,and end-stage renal disease (ESRD)is the most serious stage.Hemodialysis as treatment for final ESRD patients,easily leads to anemia,and the use of Erythropoiesis-Stimulating Agent(ESA)that improves anemia should be added in the iron,but there is a risk of iron overload.The damage of small blood vessels in the brain tissue is still under study,which is important for the clinical development of the dialysis program.This article mainly reviews the effects of chronic kidney disease on the brain function and structure,and the progress of related MRI technology.

Chronic kidney disease;Hemodialysis;Anemia;Brain iron deposition;Magnetic resonance imaging随着社会逐渐步入老龄化，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的发生率越来越高。MRI技术已越来越多地应用于对CKD病人及维持性血液透析病人神经系统病变的检查，其中动脉自旋标记

10.19300/j.2016.Z3894

R743；R445.2

A

1天津中医药大学，天津300073；2天津市第一中心医院放射科

夏爽，E-mail：xiashuang77@163.com

*审校者

国家自然科学基金（81501457）；天津市卫生行业重点攻关项目（14KG103）