肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗探讨

陈建刚

010030　内蒙古自治区　呼和浩特市第二医院感染科



·学术探讨·

肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗探讨

陈建刚

010030内蒙古自治区呼和浩特市第二医院感染科

目前我国有6000万肝功能正常的慢性HBV感染者，对于这类患者需要不需要治疗，什么时候为最佳干预时机，各类文献报道不一，处理意见不同，标准不一，给临床医生带来不少困惑，也成为临床经常争论的话题，现综合各类报道及自身治疗经验，就这类病人如何处理给出一些探讨性意见。

对于传统的治疗方法，患者的基线ALT水平是抗病毒应答最重要的预测因素。HBV感染者最关键的治疗措施是抗病毒治疗，根据当前的共识，ALT在81～400 U/L是抗病毒治疗较好的条件。应用α干扰素治疗，患者总体HBeAg清除率约33%，而ALT正常其应答率不足10%。对美国、欧洲、亚太和中国版慢性乙型肝炎防治指南均认为对ALT正常的HBeAg阳性的HBV感染者不考虑进行抗病毒治疗。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有发生肝癌的可能。有资料显示，ALT正常的HBeAg阳性HBV感染者发生HCC的相对危险度为61[1]。我国更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：对ALT持续正常但年龄较大(>40岁)者，应密切随访，最好进行肝活检。如果肝组织学显示knodell HAL≥4，或≥G2炎症坏死或≥S2纤维化，应积极给予抗病毒治疗。

问题是ALT能否作为判断肝损伤的指标？既往认为肝功能正常的慢性HBV感染者肝组织无明显损伤，但有研究观察90例肝功能持续正常的慢性HBV感染者，100%存在肝组织病理损伤。其中病理诊断为肝硬化占8.9%；轻、中、重度肝炎分别占68.9%、8.9%和13.3%，肝损伤以轻度为主，中、重度肝损伤占22.2%[2]。希腊雅典Hippokration综合医院Papatheodoridis等系统回顾现有的ALT持续正常(PNALT)HBeAg阴性患者的肝组织学资料，进一步明确其肝脏组织病变的严重程度及相关因素。在这四项研究中，10%患者可以观察到轻度坏死、炎症活动，8%的患者观察到有纤维化(中度纤维化7%，重度纤维化1%，肝硬化0%)，其中在HBV DNA<20 000 IU/mL的患者分别为3%和5%[3]。另有一项118例回顾性分析研究发现，78%患者肝组织存在明显的炎症，即炎症程度在G2或以上，而ALT持续正常的肝硬化中，有93.1%存在中到重度炎症，其中41.4%炎症为G4期，提示外周血ALT水平不能真实反映肝脏组织炎症程度[4]。这些结果表明，仅凭ALT判断患者是否适合抗病毒治疗，将使部分病人得不到及时、有效的治疗。或者，少部分病人盲目接受治疗而得不到预期效果。因此除随访外，在知情同意前提下进行肝活检，具有抗病毒指证给予抗病毒治疗。炎症和纤维化水平的评估仍然依据肝脏组织病理检查。

肝活检为损伤性检查，不易被患者所接受，而且难以重复，临床应用受到一定限制。另外越来越多的资料表明，根据现行的临床分型标准，与病理诊断比较其准确率不高。甘天福报道慢性乙型肝炎病理诊断与临床诊断符合率为75.01%[5]。梁东等[6]报道，在轻、中、重度肝炎，两者的符合率分别为98.8%、45.6%、60.0%。临床与病理诊断的差距是客观存在的。其原因可能为：(1)肝活检组织取样误差，如肝组织取样太少和不同部位的取材；(2)临床与病理之间存在时间差；(3)临床肝活检是非随机的。

有研究提出HBV DNA可作为抗病毒预测因素。Montazeri等[7]通过对132例转氨酶持续正常的HBeAg阴性HBV感染者的研究，认为HBV DNA是慢性HBV感染者肝脏病变程度的最佳预测指标，SHao等[8]则认为HBV DNA不能准确反映肝损伤度。有研究认为HBeAg阴性慢性肝炎患者，血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级和肝纤维化分期之间存在明显正相关(P<0.05)。而HBeAg阳性CHB血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级和纤维化之间无相关性(P>0.05)[9]。转氨酶<2 ULN的慢性HBV感染者低HBV DNA水平患者肝纤维化程度相对较高，高HBV DNA水平患者肝脏炎症程度较重。还有些研究认为CHB患者HBV DNA水平与肝脏组织病理改变无关，不能反映肝组织病理损伤。结合以往文献报道，HBV DNA水平与肝脏病理之间无较为一致结果，两者之间的关系仍有待进一步深入探讨，仅凭HBV DNA水平无法判断肝组织病理改变程度，还应结合年龄、HBeAg状态、特别是肝活检来综合判断，后者是金指标。

ALT、HBV DNA 、病理检查虽然都能在一定程度上反映肝组织损伤程度，但均存在一些缺陷和不足，那么在临床中如何把控掌握适宜的抗病毒治疗，现结合自己临床实践给出以下建议，供参考。

一、肝功能正常的非活动性HBsAg携带者

血清HBsAg阳性、HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性HBV DNA检测不到或低于最低检测线，一年内连续随访3次以上，ALT正常，肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数(HAI)<40。过去将此类患者列为HBsAg携带者，观点比较一致，只需随访观察一般不需治疗。但近年研究认为80%以上的非活动性HBsAg携带者肝组织病变是非活动性，但是有10～20%发展至进展性肝炎[10]。对于此类携带者给予中药抗病肝功能正常的毒治疗，疗程2～3月，每年1次。

二、肝功能正常的HBV携带者

美国国立卫生研究院(NIH)将慢性HBV感染者分为3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活动性或无症状HBV携带者。

(一)免疫耐受期其特点是HBeAg阳性，血清HBV DNA高水平(1×105拷贝/mL)，ALT正常，肝组织检查轻度或无炎症。对这类感染者尚不推荐任何药物治疗。但新的《慢性慢性乙型肝炎防治指南》明确提出，对慢性HBV携带者如肝组织学Knodei HAI>4或GS>2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗，如炎症坏死不明显或未做组织学检查，建议暂不治疗。问题是我国80%的专科医院无条件开展肝穿组织病理检查，在无法获得病理支持下对这类患者的治疗特别是对于一些有强烈欲望想要治疗的患者，我们总是拿不定主意，犹豫不决。鉴于该期存在不同程度的病理损伤，我个人认为只要HBV DNA>106拷贝/mL即使肝功能正常应于抗病毒治疗。

(二)慢性乙型肝炎期特点是ALT生高，HBV DNA高水平，肝病理检查可见活动性肝病病理性改变，HBeAg阳性CHB可自发转化为抗-HBe阳性，多数患者ALT正常，HBV DNA低水平，一般<103拷贝/mL。多于此期患者无论是HBeAg阳性或抗-HBe阳性，均应进行治疗已成共识。

(三)非活动性或无症状HBV携带者此期患者有四种预后[11]：(1)70～80%携带者长期维持于非活动性；(2)10%～20%可以或多次逆转为HBeAg阳性；(3)另一部分将发展为抗-HBe阳性,CHB,其特点是ALT和HBV DNA再次升高(>105拷贝/mL)，肝病理检查可见活动性肝炎并可发展为肝硬；(4)少数HBV携带者血清HBSAg可消失，每年约0.5%。对于这一期(2)(3)情况给予抗病毒治疗，一般不推荐药物治疗。

临床诊断为“慢性HBV携带者”或“慢性HBSAg携带者”，尽管表现为肝功能持续“正常”，大部分存在轻微肝组织损伤，且相当部分存在较重的肝损伤，少部分甚至已潜在发展为肝硬化。因此，无论是HBV DNA阳性的“慢性HBV携带者”还是HBeAg和HBV DNA阴性的“非活动性HBSAg携带者”，均不可忽视，以免使部分患者失去抗病毒治疗机会。

参考文献

1 聂青和.转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题.实用肝脏病杂志，2013，8：294.

2 吴丽萍，张建军，杜瑞清，等.肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者血清HBeAg及HBV DNA与肝组织病理改变的关系.肝脏，2009,8:269-271.

3 Papatheodoridis GV,et al. ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒感染者的肝活检指征及随访：系统回顾. J Hepatol，2012,7:824-824.

4 李友炳，董青，刘豫瑞，等. ALT持续正常的慢性HBV感染者肝组织病理学检查分析.实用肝脏病杂志，2011,6:212.

5 甘天福，张光曙，丁晓权，等.3600例肝穿活检病理与临床分析.前卫医药杂志，1996,13:212-214.

6 梁东，钟锐兴.180例肝穿刺活检病理与临床对比分析.现代医药卫生，2004,20:2385-2386

7 Montazer G,rahbanm, Mohamadnejadm, etal.Liver histology and HBV DNA levels in chronically HBV infected patients with persistently normal alanine aminotransferase. Arch Iran Med，2010,13:193-202.

8 Shao J,Wei L,Wang H,et al.Relationship between hepatitis B virus DNA levels and liver histology in patients with chronic hepatitis B.World J Gastroentrol,2007,13:2104-2107.

9 吴丽萍，张建军，杜瑞清，等.e抗原阴性和阳性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA定量与肝组织病理学关系.肝脏，2009,4:113-115

10中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝脏，2011,16：2-16.

11Chu Cm, liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas:appreciably high rates during a long term follow-up.Hepatology,2007,45:1187-1192.

(本文编辑：张苗)

(收稿日期：2015-11-08)

通信作者：陈建刚，Email：cjg12345@163.com