药物干预在癌因性疲乏管理中的研究进展

姬艳博，许翠萍，孙菲菲，高广超，于晓霞，薄纯露，苏　蔚，丁凯雯



·科研综述·

药物干预在癌因性疲乏管理中的研究进展

姬艳博，许翠萍，孙菲菲，高广超，于晓霞，薄纯露，苏蔚，丁凯雯

摘要：癌因性疲乏(CRF)是癌症病人最常见的症状之一，严重影响病人的生存质量及治疗结局。由于CRF病因机制复杂，目前尚缺乏统一、有效的干预措施。药物作为治疗CRF的有效方法之一，已经被许多研究所证实。现就有关CRF药物干预的研究进展进行综述，为临床CRF的有效管理提供依据。

关键词：癌因性疲乏；药物干预；筛选；评估

癌因性疲乏(cancer related fatigue，CRF)为一种与肿瘤或肿瘤治疗相关、与近期活动不成比例且影响日常生活的一种令人持续不适的躯体情感和(或)认知方面的主观疲惫或疲倦感，是癌症病人经历的最常见的不适之一[1]。研究表明：治疗期间和治疗后CRF的发生率分别为25%～99%[2]、29%～38%[3]。CRF不仅影响病人的生活质量，严重者可导致抗癌治疗的中断、降低病人生存率[4]。因此，CRF 已成为癌症治疗过程中迫切需要干预的问题。然而，由于CRF病因机制复杂，目前尚缺乏统一、有效的干预措施。现将CRF药物干预的研究进展介绍如下，为临床CRF的有效管理提供依据。

1　CRF干预

CRF干预措施主要包括药物干预和非药物干预。研究表明：运动、社会心理干预(认知行为疗法、心理教育)、意念疗法(正念、针灸、瑜伽、按摩、气功)等非药物干预措施能够明显改善疲乏症状，其中运动被认为是唯一有效的干预措施(Ⅰ级证据)[5]。药物干预主要通过抑制免疫系统反应降低细胞因子水平，或通过治疗机体代谢紊乱恢复机体外周能量的利用，从而使机体保持正常生理状态。诸多研究表明：药物干预对改善CRF具有一定的疗效[6]。目前，国外常见的干预药物主要包括中枢兴奋剂、皮质醇、促红细胞生成素、抗抑郁药等，而国内主要集中于中药干预，尚缺乏西药治疗CRF的临床研究。

2　CRF病人筛选和评估

美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在2014年修订的CRF临床管理指南中指出对CRF进行干预，首先要对中重度疲乏病人进行全面的评估，识别潜在可治疗的诱因并对其进行治疗，其次再针对经诱因治疗后继续存在及无明显诱因的CRF进行干预[7]。

2.1CRF病人的筛选2015年美国临床肿瘤学会指出：癌症病人治疗期间或治疗完成后，都需要间隔一定的时间进行CRF的筛选[8]。对CRF的筛选主要通过量表完成，国外已有四十余种经过验证的量表。常见的量表分为单维度疲乏量表和多维度疲乏量表，其中单维度疲乏量表仅能测量疲乏的严重程度，而多维度疲乏量表在评估范围方面更有优势。量表选择时，需要根据研究目的、量表维度、心理测量属性、适用人群及完成情况综合考虑[9]。根据量表评价结果进一步对中重度疲乏病人进行全面评估。

2.2CRF病人的评估疲劳作为一种主观症状，对其进行评估相对比较困难。因此，在评估的时候首先要通过访谈、观察、问卷、体检等方式充分收集肿瘤病人的详细资料[10]。①疲劳情况：疲劳发生、持续时间、严重程度、减轻或加重的因素；②疾病状况：通过疾病诊断、分期、病理类型、治疗史及体检结果判断病人有无复发的危险因素；③可治疗的CRF诱因：合并症(心、肺、肾功能障碍，内分泌功能失调，疼痛，贫血，睡眠障碍，抑郁，关节炎)、药物不良反应(镇静药、止吐药、抗抑郁药、抗组胺药)、活动水平下降；④营养状况：食欲降低、胃肠道症状、体重下降、低蛋白血症[7]。研究显示，对疲乏相关症状(抑郁、疼痛、认知障碍)进行干预能明显缓解疲乏水平[11-12]。通过对病人的筛选及评估既能判断病人疲乏的程度，又能分析病人目前癌因性疲乏的主要原因，从而更有利于对病人实施针对性干预。

3　药物干预

3.1中枢兴奋剂多种中枢兴奋剂被用来治疗CRF，其中研究最广泛的为哌甲酯。哌甲酯是一种较缓和的大脑皮质兴奋剂，通过促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放，并抑制其回收，提高中枢神经系统的觉醒水平，改善精神活动，缓解抑郁状态，消除睡意，减轻疲劳，临床主要用于治疗注意缺陷障碍[13]。研究表明：哌甲酯对晚期伴有中重度疲乏的病人具有较好的治疗效果[14-16]。Moraska等[16]采用随机双盲法将148例癌症病人分为哌甲酯治疗组(54 mg/d)和安慰剂治疗组，治疗时间为4周。结果显示：用药后两组疲乏水平差异无统计学意义。但亚组分析显示：晚期中重度疲乏病人经过哌甲酯治疗，疲乏水平明显改善。而Escalante等[17]采用自身交叉对照试验设计，随机将33例癌症病人分为哌甲酯-安慰剂治疗组和安慰剂-哌甲酯治疗组，治疗时间为4周。结果显示，经过2周治疗，两组之间疲乏水平差异无统计学意义。但治疗完成后，哌甲酯治疗组病人工作时间延长且认知功能得到明显改善。在用药安全性方面，两组药物不良反应发生率差异无统计学意义，但前者眩晕、焦虑、厌食、恶心等不良反应的发生次数要高于后者，但短期使用哌甲酯不良反应发生率极小[18]。另外一种常用于治疗CRF的中枢兴奋药物为莫达非尼，是一种新型中枢神经肾上腺素能激动剂，主要用于发作性睡眠的治疗。癌症化疗病人的一个大型多中心实验结果显示：莫达非尼对重度疲乏病人具有较好的治疗效果[19]。Spathis等将160例晚期非小细胞型肺癌随机分为莫达非尼治疗组(100 mg/d ～200 mg/d)和安慰剂治疗组。结果显示：两组疲乏水平均明显改善，但两组之间疲乏水平差异无统计学意义[20]。当前中枢兴奋剂治疗CRF的疗效尚存在争议， 研究结果的不一致性可能与药物剂量、用药疗程、疾病种类、量表选择有关。研究显示：用药疗程越长(>4周)，疗效越好，同时长疗程带来的不良反应不容忽视，因此仍需进一步临床实验研究[21]。2014版NCCN指南提出：建议晚期或正在进行治疗的癌症病人采用中枢兴奋剂进行疲乏管理，而不建议癌症生存病人使用[22]。

3.2糖皮质激素糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，进入细胞后，与胞质特异受体结合并激活受体，进入胞核，阻碍炎症因子转录，具有抗感染作用。在晚期癌症病人中常用于缓解疼痛、恶心、恶病质等症状[20]。Sriram等采用随机双盲法对84例晚期癌症病人分别给予地塞米松(4 mg/d)和安慰剂治疗，治疗时间为2周，结果显示地塞米松治疗组疲乏水平、生活质量及恶病质得到明显改善，并且两组之间不良反应发生率比较差异无统计学意义[23]。Paulsen等[24]对592例伴有疼痛的肿瘤病人进行长达1周的甲泼尼龙治疗(每次16 mg，每日2次)，结果显示病人疼痛程度没有减轻，而疲乏、食欲状况及病人满意度得到明显的改善。未来研究应进一步探索在晚期癌症病人中类固醇治疗疲乏的作用机制、有效且不良反应最小的激素种类和剂量。2014版NCCN指南提出：由于不良反应，糖皮质激素只可短期用于CRF治疗[7]。

3.3抗细胞因子药物大量实证研究表明：细胞因子调节异常(尤其是促炎因子)在CRF产生的过程中，起着关键的作用。在动物研究模型中关于神经-免疫信号的基础研究发现：促炎因子可激活中枢神经系统，改变神经传导过程，从而导致疲乏症状的产生以及行为症状的改变[25]。因此，有学者提出将抗细胞因子药物用于治疗晚期肿瘤相关性疲乏。Monk等[26]研究对晚期肿瘤病人分别采用依那西普(肿瘤坏死因子拮抗剂)和英利昔单抗(肿瘤坏死因子单克隆抗体)，结果发现病人疲乏水平明显得到改善。Tyring等[27]对中重度银屑病病人研究表明：依那西普能够明显改善病人疲乏和抑郁水平。由于研究存在一定的局限性，未来研究应该进行更多的大样本、随机对照实验来证实并探索更多抗细胞因子药物的疗效。

3.4造血药物欧洲癌症贫血调查结果显示：约67%的肿瘤病人伴有血红蛋白偏低，即不同程度的贫血。与此同时，血红蛋白低下与机体功能降低存在明显关系[28]。2013版中国临床肿瘤协会指出引起癌性贫血产生的原因主要包括瘤体本身(如骨髓受侵犯、失血、溶血)和抗肿瘤治疗(如放疗、化疗导致骨髓移植、营养不良等)两个方面。临床上运用促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)如依泊亭、阿法达贝泊汀刺激红系干细胞增殖分化，使红细胞增多，血红蛋白含量增加，改善贫血状态。Meta分析结果表明：EPO能够不同程度地改善病人疲乏状况[29]。但多个研究显示：EPO具有增加血栓形成、促进肿瘤生长、降低病人生存率等不良反应[30-31]。因此，美国食品药物管理局及临床肿瘤学会建议只对接受化疗的癌性贫血病人进行EPO治疗，当血红蛋白达到120 g/L，即停止用药，并不建议采用EPO进行CRF管理。

3.5抗抑郁药研究显示：CRF和抑郁密切相关，但二者关系复杂，疲劳可以是抑郁的原因，也可以是抑郁的结果。因此，有学者提出采用抗抑郁药治疗CRF，但研究结果显示抗抑郁药舍曲林、帕罗西丁虽然能够明显减轻病人抑郁症状，但对CRF并无改善作用[29,32]，表明抑郁和CRF的发病机制可能不同。

3.6中药中医学认为，CRF可归属于“虚劳”范畴，因肿瘤治疗过程中引起的体内气血阴阳失调，脏腑元气亏虚而成，日久因虚致实。因此，中医治疗CRF的关键在于扶正祛邪，调整脏腑功能，同时补益气血，促使病人康复[33]。目前，治疗CRF的中药主要由稀有的中药材研制而成。如提取刺五加等药材中的精华部分，制成刺五加注射液；提取参芪、生脉等药材中的精华，制成生脉、参芪注射液；提取人参中的皂苷等。研究表明：刺五加有助于脱氧核糖核酸-核糖核酸(DNA-RNA)与蛋白质的生成，对抵抗疲劳具有重要的作用。生脉注射液中含有的五味子、党参、麦冬等可滋阴，恢复脉象，党参可以在一定程度上补益中气，调和人体的脾胃，而五味子对人体的中枢神经具有兴奋作用，在一定程度上改善人体的耐力与智力。参芪扶正注射液含有黄芪、党参等名贵药材，具有增强人体耐力与抵抗力的作用[34]。同时，国外学者对人参治疗CRF效果也进行了研究，如 Barton等[35]进行的随机、对照、双盲实验，将癌症病人分为西洋参治疗组(2 000 mg/d)和安慰剂治疗组，治疗8周后，发现西洋参治疗组病人CRF水平明显降低。

4　小结

中枢兴奋剂、糖皮质激素、抗细胞因子药物及中药对改善CRF具有一定的疗效。但由于研究的局限性，上述药物治疗CRF的结果尚存在争议。因此，未来需要更多的大样本、多中心随机对照实验来验证药物治疗CRF的疗效及安全性，从而为药物治疗CRF提供临床证据。由于CRF主观多维性、病因机制复杂且影响因素较多，目前尚无明确有效的治疗手段。因此，在临床工作中，医护人员应在对病人CRF全面评估的基础上，辨析原因，将药物干预和非药物干预相结合，为病人制定个体化、系统化的干预措施，对CRF管理具有重要的意义。

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(本文编辑张建华)

基金项目山东省自然科学基金项目，编号：ZR2015HM049。

作者简介姬艳博，护士，硕士研究生在读，单位：250012，山东大学护理学院；许翠萍(通讯作者)、孙菲菲单位,250014，山东省千佛山医院；高广超单位,271000，泰山医学院护理学院；于晓霞、薄纯露、苏蔚单位：250012，山东大学护理学院；丁凯雯单位,250355，山东中医药大学护理学院。

中图分类号：R473.73

文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.23.001

文章编号：1009-6493(2016)08B-2817-04

(收稿日期：2015-12-28；修回日期：2016-07-10)

Research progress on drug intervention in management of cancer related fatigue

Ji Yanbo,Xu Cuiping,Sun Feifei,et al

(Nursing College of Shandong University,Shandong 250012 China)

AbstractCancer related fatigue(CRF) was one of the most common symptoms of cancer patients,which seriously affected the quality of life of patients and treatment outcome.There was still a lack of uniform and effective intervention measures due to complexity of etiology and mechanism of CRF.As one of the effective methods for the treatment of CRF,the drug has been confirmed by many studies.It summarized the research progress on CRF drug intervention,so as to provide the basis for the effective management of clinical CRF.

Key wordscancer related fatigue CRF;drug intervention;screening;evaluation