原发性肝癌发生相关因素研究进展

王艳苓　张蓉



原发性肝癌发生相关因素研究进展

王艳苓张蓉

273500山东邹城兖矿集团总医院消化一科

原发性肝癌(primary carcinoma of liver)是指发生在肝细胞内或肝内胆管细胞的癌肿，其中肝细胞癌占原发性肝癌的绝大多数，胆管细胞癌不足5%，本病恶性程度较高。近年来在全球范围内均有增加趋势，居肿瘤的第5位，死亡率占恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。肝癌的发病率在不同的地域间具有明显差异。东南亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧,而北欧及美洲的发病率最低。肝癌病死率高发地区集中在江苏、广西、福建和黑龙江等省区；肝癌低发地区大多分布在云南、贵州、北京、天津等省市，考虑与各地区地理环境、水源及饮食习惯有关，男女之比为2.7∶1[1]。本文综述原发性肝癌常见的临床高危因素，预测肝癌的发生，提高肝癌的早期诊断早期治疗及治疗后较高的临床存活率。

一、嗜肝病毒感染

(一)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)世界上大约 5%的人口长期感染 HBV， 而HCC的发生约53%由HBV引起[2]。HBV 的 X基因是肝炎病毒的转录因子， 通过基因转录调控和多种信号途径影响细胞增生和凋亡、 抑制损伤DNA 的修复、 影响细胞周期进程并促肿瘤细胞浸润和转移等[3]。

HBV DNA与HCC的发生相关，因而通过有效抗病毒治疗能够延缓或阻止疾病进展至肝硬化和HCC。随着抗病毒药物( 特别是高基因屏障低耐药的抗HBV药物如恩替卡韦、润众、替诺福韦等)的不断问世及CHB防治路线图的提出，控制病毒载量进而达到延缓疾病进展、减少HCC发生已被研究证实。但是有效抗病毒治疗仍未能阻止部分患者发生HCC的可能原因是在开始治疗之前，HBV DNA已与宿主基因整合，引起肝细胞基因改变和(或)染色体不稳定， 开始了成瘤过程，肝细胞已经携带HCC易感基因，这些与HCC发生的持续风险相关联的病毒和宿主因素并未随着病毒的有效抑制而解除[4，5]。在一项希腊的大型队列研究中，818例HBeAg阴性的CHB患者，伴或不伴肝硬化，均使用LAM治疗，中位随访时间为4.7年，年龄较大和基线时即存在肝硬化是发生HCC的高风险因素，而治疗中的病毒学应答则未显示与HCC发生相关[6]，如随访中只关注HBV DNA的变化，有可能会遗漏HCC的早期发现。

变异的HBV更易整合进宿主肝细胞，引起宿主细胞染色体变异，增加宿主细胞的不稳定性，因此许多HCC细胞可检出染色体重复、反向、缺失、易位，病毒基因与宿主基因的融合可活化原癌基因，也可引起抗肿瘤基因的变异，进而引起细胞增殖分化的失控，最终引起细胞恶性转化[7，8]。有研究显示，对于LAM和ADV联合有效抗病毒治疗中的乙型肝炎肝硬化患者，初始治疗时年龄≥50岁和存在rtM204V/I变异，尤其是rtM204I变异是发生HCC的高风险因子，因此在这些患者中需要加强HCC的相关随访监测[9]。日本学者发现，与使用LAM相关的YMDD变异是发生HCC的独立危险因子[10]。亦有研究提出，rtAl81T的存在增加LAM耐药患者发生HCC的风险[11]。

临床观察到即便对抗HBV治疗发生早期完全应答的患者也有发生HCC的可能。有文献报道在CHB患者中，抗病毒治疗发生早期完全应答的患者发生HCC的比例约为4%，而在已经进展为肝硬化的患者中，3～5年的比例可达到6.6%～13.8%[12，13]。表明病毒学应答只是抗病毒治疗的最初反应，而组织学应答可能更直接反映肝损伤，后者最终可能转化为临床结局的不同，而病毒学应答必须维持足够长的时间才能显现改善临床结局的效果。

(二)丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus， HCV)急性HCV感染者大约85%会转为慢性丙型病毒性肝炎，其中5%～20%患者在5～20年间会发展为肝硬化，而每年有1%～2%的患者会发展为肝癌。在欧美国家，超过60%的肝癌与HCV感染相关；而在亚非国家，20%肝癌与HCV感染相关[14]。丙型肝炎肝硬化患者每年肝癌的发生率约为3%～8%。其中感染HCV基因1型与3型患者更易发生肝硬化与肝癌[15，16]。在同时合并HBV、HCV感染的患者中，前S区缺失，A1762T/G1764A基因突变以及HCV基因1型者更易导致肝癌发生[17]。

HCV 是 RNA 病毒,通过其负链形式复制，无 DNA中间体，不能以病毒基因组形式在宿主基因组整合后潜伏和染色体基因组的整合来解释 HCV 慢性化及HCV 感染与肝癌发生的密切关系。

HCV 核心蛋白在体外有潜在的直接致癌作用。HCV 可能不直接参与细胞的恶性转化， 而间接激活生长因子、 癌基因或DNA 连接蛋白。HCV 通过引起肝硬化 造成肝细胞异型增生而间接导致肝癌[18]。

HBV 、HCV 感染是中国人群PLC 高发的独立危险因素 ，HBV-HCV双重感染在PLC发生过程中呈协同作用[1]。

二、酒精摄入

饮酒是肝癌的高危因素之一[19]，酒精与肝癌的发生密 切相关 ，其机制是乙醇可诱导细胞色素P450E1，活化外源致癌物 ，使自由基生成增多，产生氧化应激 ，促使肝损伤、肝硬化，进而诱发肝癌。酒精对肝细胞有直接损伤作用,也可通过增加氧自由基(reactive oxygen species, ROS)活性和氧应激作用损伤肝细胞, 酒精还可激活某些参与细胞损害的细胞因子(如肿瘤坏死因子-α等)，诱导细胞色素P450等微粒体酶的活性，影响DNA甲基化和细胞信号通路，增加铁在肝沉积等途径，协同病毒通过激活癌基因(如RAS等)，干预细胞凋亡或直接促进基因突变而致癌， 有少数肝癌患者并没有肝硬化。一项对欧州38个国家2006年新发PLC 患者(共48 000 例)影响因素的调查显示 ，饮酒在 所有PLC致病因素中占到 9.4%，在欧洲南部及东部甚至更高。Chuang等[20]研究了平均每日饮酒量和PLC 的关系 ，发现每天摄入酒精0～25 g、25～50 g、50～100 g的相对危险度 (RRs) 分别为1.10、1.40、1.81，说明随着饮酒量的增加原发性肝癌的发病率有增高的趋势。

三、黄曲霉素

黄曲霉素(aflatoxins)是天然存在不可避免的，由黄曲霉、寄生曲霉、特曲霉等产生的一类具有生物活性的次生代谢物，在粮食油料干果调味品等100多种农产品和食品中均有检出，污染范围广，毒性大，致癌性强，在1993年被国际研究所定为1类致癌物，黄曲霉毒素B1能诱发p53基因特定密码子的特定碱基突变，从而诱发癌变，为遗传毒性致癌物[21]。黄曲霉毒素属肝脏毒，除抑制DNA、RNA的合成外，也抑制肝脏蛋白质的合成，既可引起人类的急性中毒，也可引起慢性中毒。世界卫生组织报导，黄曲霉毒素含量在30～50 μg/kg时为低毒，50～100 μg/kg时为中毒，100～1 000 μg/kg时为高毒，大于1 000 μg/kg为极毒，有极强的致癌性，长期摄进黄曲霉毒素会诱发肝癌，它诱发肝癌的能力比二甲基亚硝胺大75倍，是目前公认的致癌性最强的物质之一[22]。

四、幽门螺旋杆菌感染

幽门螺旋杆菌(H.pylori)是革兰氏阴性、微需氧的、 轻微弯曲的螺旋状细菌， 主要生存于胃部及十二指肠的各区域内[23]。被世界卫生组织(WHO)及国际癌症研究中心(IAIC)认为是1类致癌因子[24-25]。Huang等[26]研究表明， 幽门螺旋杆菌可以激活肝癌细胞的 TOll样受体2，并与之产生反应，活化肿瘤细胞的有丝分裂原蛋白激酶和 NFκB， 二者在促进肿瘤细胞的增殖和浸润的过程中起着重要作用。幽门螺旋杆菌感染会上调NFκB 水平[27]，而Chiba等[28]研究发现，经由此途径入肝细胞内诱导活化的胞苷脱氨酶超常表达并诱导基因突变。徐美华等[29]检测患者血清中HplgG阳性率， 肝硬化患者为42.57%， 肝硬化并发肝癌患者为69.05%， 肝硬化并发肝癌患者 Hp 感染率显著高于肝硬化未并发肝癌患者， 表明Hp 与肝硬化及肝硬化合并肝癌有关， 并可能促进肝癌形成。李东复等[30]试验研究发现， 肝硬化患者Hp 感染率77.1%，说明幽门螺旋杆菌可能对肝硬化的形成有影响， 并进一步为肝癌的发生起间接推动作用。Wu等[31]研究也表明， 丙型肝炎表达阳性与幽门螺旋杆菌感染存在一定的联系， 有可能丙型肝炎是肝癌组织幽门螺旋杆菌感染的一个风险因素， 只有丙型肝炎病毒感染但是没有发生肝硬化的则可能需要幽门螺旋杆菌的感染，以共同致病的方式导致肿瘤的发生。而HP的感染目前是可以得到根治的。

五、微量元素

近年来硒是研究人员的重要关注点。尽管它在人体内含量极少,但却发挥着重要作用。它是谷胱甘肽过氧化酶的重要成份，具有抗氧化，清除自由基和修复生物膜损伤的作用；此外,它还具有提高机体免疫功能、防止细胞畸变，有防癌、抑癌的作用[32]，HBV引起的肝部病变与硒水平呈负相关[33,34]，这可能与患者机体摄入减少吸收障碍、丢失增多有关。肝硒储备量下降对过氧化物的清除力下降,导致肝细胞膜脂质过氧化损害,引起肝细胞坏死、变异,并最终形成一个恶性循环。为了防止病情的发展及恶化,有必要及早补充硒,以起到保护肝脏及防止癌变的作用。铁代谢障碍、低维生素D、钼、锌、锰的及高镍、砷等也被认为与肝癌发生相关。

六、糖尿病

钟秋安等[35]研究发现DM 与 HCC 的发生存在关联性, 提示 DM 可能是 HCC 的致病危险因素。有报道认为胰岛素样生长因子Ⅱ号 (IGF2Ⅱ) 基因是 HCC 的原癌基因之一[36]。但 DM 致癌作用机制尚不明确, 一般认为可能与高胰岛素血症表达促细胞有丝分裂作用有关[37]。HCC 发生、发展是多因素、 多效应、 多阶段的过程,DM 作为其可疑致病危险因素越来越受到重视。

七、家族史及遗传因素

肖开银等[38]对598例切除的肝癌进行研究101例有肝癌家族史。这可能与家族成员携带有共同的易感基因，且生活在共同的致癌环境中有关。对启东肝癌家族聚集现象分析发现，41.59%肝癌有肝癌家族史。说明肝癌有遗传性及家族聚集现象，分子生物学和分子遗传学研究的证据表明，正常细胞的恶变要涉及遗传物质在结构或调节控制方面的改变，从上一代遗传下去的并非肿瘤的本身，而是对肿瘤的易感性[39]。对有肝癌家族史的人群应定期检查。

八、其他因素。

上海中医药大学的孙立红[40]研究发现甜食及贝壳类对原发性肝癌的发生起促进作用。Qiu等[41]发现早先的血吸虫感染与肝癌 (OR=3.7) 的发生有显著相关性。某些化学物质、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素、苯并芘以及某些类固醇激素致癌危险因素，HBV或HCV感染者若长期服用避孕药可增加肝癌发生的风险，精神焦虑、抑郁、人际关系差等也是PLC等高危因素之一。

九、小结和展望

综上所述，HCC的发生是多种因素、多步骤、和多基因综合作用的结果[42]。不同原因所致的肝硬化是大多数肝癌的共同特征，超过 90% 的肝硬化最终发展为肝癌， 在这些肝硬化病人中主要的基础肝脏疾病是 HBV、 HCV 感染， 酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病，有证据显示世界范围内 50% 的肝癌与、HBV 感染相关，25%与HCV 感染相关[43]。以上因素导致的肝脏持续处于炎症状态时间越长，越易致肝硬化的发生，因此积极的控制炎症是首要因素(笔者临床选用异甘草酸镁200 mg 1次/d等)。虽然形成肝硬化的原因不同， 发展为肝癌的风险程度也不尽相同， 但是指南并没有将之区分， 所有肝硬化患者为独立的肝癌高危群体[44]。而病毒(HBV、HCV)感染是原发性肝癌的主要原因，而饮酒、黄曲霉素感染、超重和肥胖、饮食及社会因素等促进了肝癌的发生。

根据联合国2008年发布的WorldPopulationProspects[45]，预测我 国未来20年肝癌 的发病数和 死亡数 ：在未来20年内无论男性还是女性，肝癌的发病数和死亡数均将呈现上升趋势，每5年发病数和死亡数将各增加约5万人，至2015年发病数和死亡数将超过45万 (发病数为48.7万，死亡数为45.1万)。

有研究发现微小RNA(miRANs)与HCC等肿瘤的发生、发展过程密切相关，它可能在诊断与治疗癌症方面推动创新概念的发展[46]。我国香港中文大学消化疾病研究所Hsiang等近日完成的一项研究表明，他汀类药物可使慢性HBV感染患者的HCC发生风险降低32%，联合应用核苷(酸)类似物(NA)和他汀类药物，具有附加的预防作用。预防肝癌的发生刻不容缓，迫在眉睫。

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(本文编辑：张苗)

通信作者：王艳苓，Email：doctor_wyl@163.com

(收稿日期：2015-12-31)