睾酮对血管功能及动脉粥样硬化的影响及其机制的研究进展▲

赵 锐 李 艳

(武汉大学人民医院检验科，武汉市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

综 述

睾酮对血管功能及动脉粥样硬化的影响及其机制的研究进展▲

赵 锐 李 艳

(武汉大学人民医院检验科，武汉市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

血清睾酮浓度降低与男性心血管疾病的发生密切相关。睾酮能够调节血清胆固醇代谢、内皮细胞功能紊乱、炎症等与动脉粥样硬化相关的危险因素，降低心血管事件的发生，并具有舒张血管的作用，还可增加心肌供血，改善心绞痛患者的临床症状。此外，睾酮还具有抗动脉粥样硬化的作用，睾酮的缺乏会促使早期动脉粥样硬化形成。本文就睾酮对血管功能及动脉粥样硬化的影响及其机制的研究进展进行综述，为睾酮作为激素替代疗法治疗或预防心血管疾病提供理论参考。

睾酮；血管；功能；动脉粥样硬化；综述

睾酮由睾丸间质细胞及肾上腺皮质合成并分泌，受下丘脑-垂体的负反馈系统所调控，血液循环中高达80%的睾酮与性激素结合球蛋白结合，游离睾酮占2%。睾酮主要在肝脏代谢生成17-酮类衍生物，从尿液中排出。睾酮在人体内发挥重要的生理功能：(1)促进精子的生成和成熟；(2)刺激男性生殖系统的发育；(3)维持男性正常性功能；(4)促进骨骼、肌肉生长和蛋白质合成。研究发现，睾酮可调节血脂、血糖、同型半胱氨酸等物质代谢，并具有抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的作用，其水平与男性冠心病(coronary heart disease，CHD)的发病率密切相关[1]。有研究认为，血清睾酮水平降低可作为心血管疾病的独立危险因素[2]。雄激素阻断疗法治疗前列腺癌，增加了患者因糖尿病以及CHD等心血管相关疾病死亡的风险[3]。动物实验发现，切除睾丸的雄性动物模型AS斑块形成增多，及时补充睾酮后AS斑块明显减少，表明睾酮具有抗AS功能[4]。但睾酮能否用于人类心血管疾病的预防或治疗仍存在争议。本文就睾酮对血管功能及AS的影响及其可能机制的研究进展进行综述。

1 睾酮与血管功能及血管炎症的关系

1.1 睾酮调节血管舒张 Hougaku等[5]的研究结果显示，低水平血清睾酮是反映进行性动脉僵硬、评估收缩期和舒张终末期颈动脉直径和血压的重要指标，与年龄、血压、血糖、体重指数、胆固醇等危险因素无关，但与男性体内的氧化应激增加和抗氧化能力降低相关[6]，这可能是血管损伤和反应性降低的潜在机制。血管反应在男性勃起功能障碍中起主要作用，男性血清睾酮水平降低与勃起功能障碍和AS密切相关，生理剂量的睾酮可以抑制AS的发生。在心血管事件发生之前的3～5年，勃起功能障碍被认为是AS的首个临床表现[7]。动物实验研究表明，睾酮可通过非基因调控机制迅速使血管松弛，且与血管内皮细胞功能无关[8]。然而，也有研究显示，内皮细胞功能紊乱可抑制睾酮调节血管的舒张作用，降低睾酮对血管舒张的敏感性[9]。上述研究结果表明，血清睾酮浓度降低对血管动力学和血管反应性具有负面效应。生理水平浓度的睾酮是调节血管舒张功能的重要因素，睾酮通过舒张血管，减少外周循环阻力，降低血压，延缓AS的发展。

1.2 睾酮抑制血管炎症 目前，AS被普遍认为是一种慢性炎性病理过程。高脂血症和系统性炎症可促使AS的发生，脂质代谢紊乱和免疫缺陷可导致血管壁AS斑块的形成。虽然导致心血管发生改变的启动因素尚未明确，但激活的内皮细胞促进白细胞黏附于血管壁是AS发生的早期事件。由于炎性白细胞的聚集和循环低密度脂蛋白(LDL)的沉积，使血管的渗透性增加。LDL在血管内膜氧化生成具有促炎活性的氧化型LDL，进一步促使早期AS的形成。有研究报告，心血管疾病和2型糖尿病患者血清中白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等促炎细胞因子水平与血清睾酮水平呈负相关[10-11]。对性腺功能减退的心血管疾病患者实施雄激素替代治疗，可显著降低血清促炎细胞因子TNF-α水平，升高抗炎细胞因子白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平[12]。为进一步研究睾酮对系统性炎症的影响，Corrales等[13]分离培养来源于雄激素缺乏的T2DM患者外周血单核细胞后发现，睾酮能显著抑制促炎细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β释放。而Corcoran等[14]的研究表明，睾酮还可抑制CHD患者外周巨噬细胞TNF-α和IL-1β的释放。睾酮对血管系统的抗炎活性可能是通过影响系统性炎症或白细胞的激活，降低局部血管AS的发生。也有学者认为睾酮具有直接抗炎活性，但对于此观点仍存有争议。睾酮还能显著抑制血管内皮细胞产生IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子，抑制TNF-α诱导人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的炎症损伤，表明睾酮具有抑制AS的功能[15]。有研究显示，双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)能显著抑制TNF-α诱导内皮细胞单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP1)表达[16]。上述研究结果说明，睾酮可能通过抑制促炎细胞因子的生成和释放，促进抗炎细胞因子的合成以发挥潜在的抗血管炎症功能。

2 睾酮调节血管舒张功能的潜在机制

2.1 参与调节离子通道 研究显示，睾酮调节血管舒张的重要机制是通过调节K+离子通道的开放或Ca2+通道的关闭[17]。研究发现，睾酮通过影响K+离子和Ca2+离子通道来调节血管的舒张。早期动物研究结果显示，睾酮主要是通过影响K+离子通道调节小鼠主动脉和肠系膜动脉、兔冠状动脉等血管的舒张功能。Deenadayalu等[18]运用膜片钳技术研究猪的冠状动脉时发现，Ca2+离子形成高电压使K+离子通道激活是睾酮诱导血管舒张最重要的效应调节器，在人乳腺内动脉亦观察到这种机制，K+离子通道电压敏感抑制剂四乙胺能显著降低睾酮诱导乳腺血管舒张[19]。睾酮通过调节细胞膜上离子通道的开放或关闭，快速舒张血管，降低血液外周阻力和血液循环过程中的剪切力，保护心血管系统。

2.2 调节一氧化氮生成 一氧化氮具有舒张血管功能，用于临床高血压和心绞痛的治疗[20]，睾酮不仅能调节离子通道，还可以影响血管内皮细胞释放一氧化氮[21]。睾酮和双氢脱氧睾酮可使HUVECs的一氧化氮合成酶(NO synthase，NOS)表达增加和磷酸化增多，从而增加一氧化氮的合成[22-23]。勃起功能障碍患者的血清游离睾酮水平与阴茎海绵体动脉的顺应性呈正相关，表明游离雄激素可调节阴茎内血管的舒张功能，睾酮最重要的功能是调节一氧化氮的生成及其相关的信号通路，而阴茎内NOS的含量依赖于体内足够雄激素[24]。雄激素的缺乏导致神经元的NOS合成减少，使阴茎勃起过程中海绵体内血管压力降低，引起勃起功能障碍，而睾酮的替代治疗能够将其迅速逆转。睾酮除了能直接调节NOS合成外，还可影响磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase 5，PDE5)的基因表达。PDE5可控制血管舒张第二信使环乌苷酸的降解，其抑制剂已经成为治疗勃起功能障碍的一线药物[25]。PDE5抑制剂的疗效取决于体内雄激素水平，当雄激素缺乏时，PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍无效。因此，睾酮不仅通过调节离子通道，还通过调节血管内皮细胞生成并释放一氧化氮或调节与血管舒张相关的基因等，共同调节血管的舒张。

3 睾酮对AS形成的影响

睾酮可以通过上调细胞增殖相关基因，促进血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖，同时抑制促炎细胞因子的释放，降低炎症反应诱导的细胞凋亡，促进细胞增殖[26]。睾酮能够激活生长抑制特异基因6抑制VSMCs钙化，发挥心血管保护作用[27]。尽管VSMCs的增殖被认为与动脉粥样硬化和血管的狭窄有关，但有研究表明VSMCs分泌的细胞外基质如胶原蛋白、弹性蛋白能增加AS斑块的稳定性[28]，降低急性冠脉事件的发生。睾酮在AS过程中对VSMCs增殖和凋亡中的作用可能与斑块发展过程中的不同阶段有关。VSMCs增殖或脂质在血管壁的堆积和血管内膜炎症可导致AS的发生，进而引起血管内膜增厚导致血流异常改变，从而影响血流剪切力、血压等，最终影响血管功能。血管内膜厚度(intima-media thickness，IMT)亦与AS有关，可以用来评估动脉粥样硬化的心血管疾病患者是否康复。男性血清低水平睾酮与IMT厚度进行性增加相关，且与年龄和其他心血管疾病的危险因素无关[29]。研究发现，血清睾酮浓度降低与男性心血管疾病的高发病率相关，给予血清睾酮浓度低的男性长期补充睾酮后，可减少心肌缺血导致的心绞痛发生[30]。睾酮不仅可以抑制炎症效应，还可以调控VSMCs的增殖增加AS斑块的稳定性等，以延缓或抑制AS等来改善心血管病患者的临床症状。

4 睾酮发挥生物学活性的潜在机制

4.1 雄激素受体机制 目前对睾酮研究主要集中在雄激素受体机制，睾酮通过雄激素受体激活或抑制相关的信号通路，进而发挥其生物学活性。研究发现，睾酮对血管的长期调节依赖于雄激素受体，通过调节与雄激素受体相关基因转录来实现血管舒张功能的调节，并能使HUVECs合成NOS增加，雄激素受体阻断剂可显著减少NOS生成[31]。而雄激素受体基因敲除鼠的大动脉NOS合成和磷酸化减少，表明一氧化氮生成依赖雄激素受体的激活，睾酮可能通过雄激素受体调节NOS基因转录，进而使一氧化氮合成增加。Vignozzi等[32]在体外分离培养人良性前列腺增生患者的基质细胞标本时，用DTH进行预处理后，显著抑制NF-κB激活，抑制炎症因子IL-6、IL-8的分泌，提示DTH显著减少细胞因子刺激产生的炎症反应。Norata等[33]认为DTH能抑制细菌脂多糖诱导HUVCs表达MCP1，这种抑制效应可被雄激素受体拮抗剂消除。研究发现，雄激素受体与NF-κB相互拮抗的作用和影响是双向的，炎症可激活NF-κB 干扰正常的雄激素受体信号通路，而雄激素受体信号通路的激活可抑制NF-κB基因转录[34]。现已普遍认为炎症是AS发生的重要因素，炎性因子激活NF-κB信号通路可促使AS发生，睾酮可以通过雄激素受体信号通路抑制NF-κB信号通路，延缓AS的发生或者提供潜在的保护机制。

4.2 其他机制 睾酮对血管舒张的快速反应性是基于离子通道研究得出的结论，是与雄激素受体无关的非蛋白合成过程[17]。氟他米特(雄激素受体阻滞剂)不能抑制睾酮对大鼠的冠状动脉的舒张作用，说明睾酮发挥舒张血管功能的作用可能不依赖于雄激素受体。而其他有关雄激素受体拮抗剂的研究结果也显示，细胞内和细胞膜上的雄激素受体与睾酮快速舒张血管功能无关[35]。Kelly等[36]发现，睾丸阉割并敲除雄激素受体基因的小鼠血清IL-6和TNF-α水平显著升高，而且小鼠血管容易形成早期动脉粥样硬化的脂肪条纹；当补充睾酮后，同组小鼠血清IL-6水平显著降低，同时降低血管脂质沉积减少脂肪条纹形成和细胞单核/巨噬细胞等炎症细胞的聚集。尽管没有合适的关于睾酮相关抗炎的标志物，现有研究表明睾酮抗AS的功能可能存在雄激素受体外的其他机制。

5 展 望

睾酮影响血管功能的机制极为复杂，可能与激素和(或)疾病的状态相关。血清睾酮浓度降低可增加男性冠心病患病风险。雄激素替代治疗可能可通过睾酮抑制心肌重塑、调节神经内分泌活性和抑制炎症细胞因子等作用机制，以提高心肌缺血的阈值和改善生活质量。有研究报告睾酮可以缓解冠心病患者心绞痛发生、改善心肌缺血，但还存在不少争议。因此，还需要进行更长期的临床观察和更深入的基础研究，进一步探索两者的关系，为男性冠心病防治提供理论依据。

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国家临床重点专科建设项目[财社(2010)305号]

赵锐(1982～)，男，硕士，主管技师，研究方向：冠心病的诊断与发病机制。

李艳(1961～)，女，博士，教授，研究方向：冠心病的诊断与发病机制，E-mail：yanlitf1120@163.com。

R 543.5

A

0253-4304(2016)04-0533-24

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.04

2015-09-31

2015-12-16)