慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常主要致病因素的研究进展

廖 兵 石宏斌

(广西南宁市第一人民医院肾内科，南宁市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

综 述

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常主要致病因素的研究进展

廖 兵 石宏斌

(广西南宁市第一人民医院肾内科，南宁市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

目前慢性肾脏疾病已经成为威胁全世界公共健康的主要疾病之一，其各种并发症是影响患者生命和生活质量的主要因素，而慢性肾脏疾病-矿物质和骨代谢异常作为慢性肾脏疾病的最常见并发症之一，不仅增加了心血管疾病的发生率，也是致死、发生骨折、生活质量下降及骨外组织钙化的重要原因。本文就近年来慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常主要致病因素的研究进展进行综述。

慢性肾脏疾病；矿物质和骨代谢异常；致病因素；综述

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)是一个世界性的公共卫生问题，慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是其常见且严重的并发症之一。在CKD患者中，早期即可出现矿物质和骨代谢紊乱，且随着肾功能的不断减退，紊乱逐渐加重，最终导致严重的后果，可引起多个系统器官功能的损伤，其中以心血管系统并发症尤为严重，临床可致残或导致死亡率增加。轻度到中度的肾脏疾病会增加心血管疾病风险[1]，而心血管疾病风险增加的部分原因与CKD-MBD综合征有关[2]。本文结合最新的相关研究成果，对CKD-MBD主要致病因素的研究进展作一综述。

1 CKD-MBD的定义

CKD-MBD是一组由矿物质和骨代谢障碍所导致的CKD相关系统性疾病，具体表现为：(1)钙、磷、甲状旁腺激素和维生素D的异常代谢；(2)存在骨代谢、矿化、骨容量、骨骼线性增长或骨强度的异常；(3)血管或其他软组织的钙化。肾脏疾病恢复过程中肾脏的再生涉及疾病对肾脏的刺激[3]。在肾性因素激活的肾修复中，Wnt家族是小管上皮重建的关键[4]。在Wnt功能调控中，经典的信号转导诱导Wnt抑制蛋白家族表达，其分泌的蛋白质用于抑制Wnt信号刺激自分泌或旁分泌因子的程度[5]。Wnt抑制剂的循环因子，其家族包括Wnt信号通路抑制因子Dickkopf。研究表明，各种肾脏疾病增加肾脏Wnt抑制因子的表达并增加其在循环中的水平[6]。降低CKD的循环中关键的Wnt抑制子Dkk1，可抑制CKD诱导的血管去分化、血管钙化和肾骨营养不良[4]。更多的临床前瞻性研究亟待开展来阐述肾损伤的特性，以及由各种肾脏疾病所产生和维持的循环因子而引起的心血管疾病和骨骼疾病的发生机制。

2 CKD-MBD的主要致病因素

2.1 Dickkopf1及活化素 除了血浆中的Dickkopf1，硬化蛋白(CKD时升高的另一个Wnt抑制子，部分来源于肾)和活化素已经被证实参考人类肾脏疾病的发生发展[7-8]，但这些研究目前尚处于初级阶段，尚需开展大量研究以进一步明确。

2.2 成纤维细胞生长因子23 成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF 23)属于负责磷酸代谢的纤维母细胞生长因子家族成员。FGF23是一种分泌性蛋白质，主要由骨细胞产生，其主要通过远距离调节肾脏对磷的重吸收而有效保持血磷稳态，以调节血浆中磷酸盐的浓度。Ⅱa型Na-Pi协同转运体(the type Ⅱa Na/Pi co-transporter，NPT2)是表达于近端小管的钠磷共转运子，FGF23作用于肾脏从而减少NPT2的表达[9]。FGF23可减少磷酸的再吸收并增加其排泄。FGF23也可能抑制1-α羟化酶，减少其激活维生素D的能力进而影响钙的吸收[10]。因此，FGF23直接参与CKD-MBD时多器官系统生物学中骨-肾和骨-甲状旁腺之间的维系[11]。轻度肾损伤后外周循环FGF23水平上升，主要是由于肾脏受损使得骨细胞分泌增加以及减少分解代谢，从而使得CKD的过程中FGF23水平逐渐增加。由于FGF23水平升高发生于钙、磷、甲状旁腺激素水平改变之前，因而现在其被公认为检测早期CKD-MBD的生物标志物[6]。此外，FGF23水平已被证明与CKD时心血管风险增高及肾移植失败和死亡密切相关[12]。Faul等[13]发现FGF23不仅是慢性肾病时心血管风险增加的生物标志物，也是引起左心室肥大的直接致病因素之一，其通过激活心肌细胞动作电位的钙调磷酸酶及T细胞核因子而激活T细胞通路。Andrukhova等[14]的研究表明，FGF23直接调节在远曲小管的噻嗪类敏感性钠氯协同转运子，导致远端钠重吸收增加、有效循环血量增多而引起高血压、心脏肥大。

2.3 Klotho FGF23通过FGF受体进行信号转导通常需要膜结合受体α-Klotho的辅助。α-Klotho在极少数组织中高表达，并被认为是近端肾小管、远端肾小管、甲状旁腺和大脑中FGF23的靶标。Klotho还被认为是通过在远端肾小管细胞表面中的去整合素金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)-10和ADAM-1结构域蛋白分裂作用后生成的具有生理活性的激素。Klotho基因通过转录剪接产生可溶性蛋白，而后者只有一个功能未知的基因领域[15]。剪接的Klotho直接调节钙磷在肾脏的排泄，以及通过调节1-α羟化酶活性、甲状旁腺激素和FGF23的分泌而参与调节全身矿物质的平衡[16]。肾脏损伤如急性肾损伤可引起Klotho的表达，其表达水平在肾小球肾炎、使用钙调磷酸酶抑制剂以及慢性移植物损伤时显著降低。Klotho的缺乏限制了FGF23的生成及CKD高磷血症时FGF23分泌主要调节子。此外，Klotho表达的缺失限制了FGF23通过FGF受体或Klotho复合体刺激的信号转导，其可导致FGF23分泌负反馈的缺失、FGF23生成以及骨细胞分泌的增加。

2.4 高磷血症 肾损伤导致有功能的肾单位数目减少，磷排泄减少主要是由于在FGF23、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的影响下滤过的磷酸被剩余的肾单位中的肾小管重吸收[17]。CKD时近端小管缺乏Klotho会限制FGF23促进磷酸盐排泄，此时甲状旁腺素水平则成为主要维持体内磷酸平衡的因素。而对于CKD 4～5期(肾小球滤过率<30%)患者，此时尽管存在高水平的甲状旁腺素和FGF23，但机体不再适应这种调节机制而造成高磷血症的出现[17]。此外，CKD导致高磷血症和血管钙化的机制可通过抑制骨骼功能实现的。骨吸收促进磷酸盐释放到血浆并减少磷酸盐的沉积，这导致了血清磷水平的增加[18]。高磷血症刺激血管中的成骨细胞发生转变并直接导致钙磷乘积升高。在肾脏中，高磷血症抑制1-α羟化酶活性，进一步导致骨化三醇不足[19]。高磷血症可以不依赖钙和骨化三醇直接刺激甲状旁腺细胞，进而产生甲状旁腺的结节性增生及增加PTH的分泌[20]。在骨骼中，磷通过骨细胞刺激FGF23的分泌[21]，导致FGF23水平升高。因此，高磷血症引起CKD-MBD主要与高磷对甲状旁腺的作用有关，高磷导致的PTH大量分泌使骨骼的代谢呈高转换状态，而且骨吸收大于骨形成，导致呈负平衡状态，新形成的网状骨不能被胶原板上新形成的骨骼完成替代，使骨小梁周围纤维化。此外，骨吸收超过骨形成，钙磷释放入血，加剧了高钙、高磷血症，是异位钙化的一个重要刺激因子。

2.5 维生素D缺乏 在早期CKD，骨细胞FGF23的生理作用包括抑制1-α羟化酶和刺激近端肾小管的24-羟化酶，从而降低骨化三醇的生成而导致25-(OH)维生素D缺乏症[22]。随着CKD的进展，肾功能损失结合高磷血症和FGF23水平的增加也导致骨化三醇降低(1，25-羟基维生素D缺乏症)[23]。骨化三醇缺乏减少肠的钙吸收从而引起低钙血症和组织维生素D受体水平降低，这导致了甲状旁腺中骨化三醇的介导调控受阻并刺激甲状旁腺素的分泌，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进[24]。PTH大量分泌，动员骨骼钙释放入血引起肾性骨营养不良。此外，骨化三醇缺乏减少肠钙吸收导致低钙血症和骨钙化不良，从而出现骨软化症。

2.6 甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺素可调节FGF23的分泌，其是早期刺激FGF23分泌所需要的激素[25]，而FGF23是早期发现CKD-MBD的指标[26]。因此，早期CKD时甲状旁腺素的分泌调节机制仍有待研究。随着CKD的进展，CKD-MBD可造成甲状旁腺激素分泌增加和甲状旁腺结节增生。持续升高的甲状旁腺素水平，不仅与维持成骨细胞的表型相适应，还与成骨细胞功能的异常表型和骨细胞刺激相对较少的1型胶原细胞相关联，其次还与核因子κ-B配体的产生有关[27]。研究表明，其他可能影响成骨细胞功能的因素除了甲状旁腺素外还包括FGF23和激活素等，CKD造成的骨矿化障碍可导致肾性骨营养不良、过度骨吸收、骨骼脆性增加和骨折风险升高[28]。

2.7 肾性骨营养不良 随着肾功能逐渐丧失，损失的皮质骨随着松质骨体积的增加而增加，这是由于不成熟的胶原纤维替代了成熟的薄层纤维。因此，虽然出现了骨强度受损，但用双能X线吸收测定检测(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)却发现骨质量明显提高[29]。晚期CKD患者骨体积的减少或增加取决于整体的骨平衡。当骨平衡达到正平衡时，骨的硬化主要是由活跃的成骨细胞沉积形成新骨，新骨由不成熟的胶原蛋白交织组成。然而，由于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗日渐完善，这一现象并不常见。当骨平衡处于负平均时，即皮质骨和松质骨均损失，DXA可检测出骨质减少或骨质疏松症。CKD患者的骨质疏松症患病率高于普通人群，成为一个主要的公共健康问题。高周转率性肾性骨病，如继发性甲状旁腺功能亢进伴纤维性骨炎，其骨吸收率超过骨形成率，出现骨量减低，也可导致骨质疏松症。低周转率性肾性骨病，如在治疗继发性甲状旁腺功能亢进时不适当地抑制甲状旁腺素可刺激骨骼重塑，即骨形成和骨吸收率可能会降低，尽管吸收处于相对过剩，但仍可导致骨量的流失[30]。因此，高周转率性或低周转率性肾性骨营养不良均可出现骨质疏松症。这种现象的影响CKD时的骨骼健康状况，过度骨吸收可导致高磷血症并刺激异位矿化(如血管钙化)[31]，因而CKD-MBD可通过破坏肾、骨骼和甲状旁腺功能减退之间的系统生物学平均导致心血管危险和死亡率的增加。

3 小 结

CKD-MBD目前被认为是由于破坏了肾、骨骼和心血管系统之间的系统生物学维系，从而对CKD的生存率产生了深远的负面影响。肾脏损伤后的肾脏修复期间产生的循环致病因素可直接造成骨骼和心血管性损伤，其包括抑制经典Wnt通路和刺激内皮细胞向间质细胞转化，这些因素均涉及慢性移植肾损伤和心血管疾病。急性肾损伤的不完全恢复是否足以刺激及干扰肾脏-骨骼-心血管轴，从而导致患者和移植物的存活率下降，还有待下一步深入研究，其将作为改善CKD长期预后的一个重要的治疗目标。

[1] Papademetriou V,Lovato L,Doumas M,et al.Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes[J].Kidney Int,2015,87(3):649-659.

[2] Moe S,Drüeke T,Cunningham J,et al.Definition,evaluation,and classification of renal osteodystrophy:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO) [J].Kidney Int,2006,69(11):1 945-1 953.

[3] Kawakami T,Ren S,Duffield JS.Wnt signalling in kidney diseases:dual roles in renal injury and repair[J].J Pathol,2013,229(2):221-231.

[4] Rinkevich Y,Montoro DT,Contreras-Trujillo H,et al.In vivo clonal analysis reveals lineage-restricted progenitor characteristics in mammalian kidney development,maintenance,and regeneration[J].Cell Rep,2014,7(4):1 270-1 283.

[5] Niehrs C.Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt modulators[J].Oncogene,2006,25(57):7 469-7 481.

[6] Fang Y,Ginsberg C,Seifert M,et al.CKD-induced wingless/integration1 inhibitors and phosphorus cause the CKD-mineral and bone disorder[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(8):1 760-1 773.

[7] Seifert ME,de las Fuentes L,Rothstein M,et al.Effects of phosphate binder therapy on vascular stiffness in early-stage chronic kidney disease[J].Am J Nephrol,2013,38(2):158-167.

[8] Hruska KA,Seifert M,Sugatani T.Pathophysiology of the chronic kidney disease-mineral bone disorder[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2015,24(4):303-309.

[9] Jüppner H.Phosphate and FGF-23[J].Kidney Int Suppl,2011,(121):S24-S27.

[10]Perwad F,Zhang MY,Tenenhouse HS,et al.Fibroblast growth factor 23 impairs phosphorus and vitamin D metabolism in vivo and suppresses 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase expression in vitro[J].Am J Physiol Renal Physiol,2007,293(5):F1 577-F1 583.

[11]Liu S,Tang W,Zhou J,et al.Distinct roles for intrinsic osteocyte abnormalities and systemic factors in regulation of FGF23 and bone mineralization in Hyp mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293(6):E1 636-E1 644.

[12]Wolf M,Molnar MZ,Amaral AP,et al.Elevated fibroblast growth factor 23 is a risk factor for kidney transplant loss and mortality[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(5):956-966.

[13]Faul C,Amaral AP,Oskouei B,et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest,2011,121(11):4 393-4 408.

[14]Andrukhova O,Slavic S,Smorodchenko A,et al.FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure[J].EMBO Mol Med,2014,6(6):744-759.

[15]Chen CD,Podvin S,Gillespie E,et al.Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(50):19 796-19 801.

[16]Sakan H,Nakatani K,Asai O,et al.Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism[J].PLoS One,2014,9(1):e86 301.

[17]Silver J,Rodriguez M,Slatopolsky E.FGF23 and PTH-double agents at the heart of CKD[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(5):1 715-1 720.

[18]Davies MR,Lund RJ,Mathew S,et al.Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(4):917-928.

[19]Hruska KA,Mathew S,Lund R,et al.Hyperphosphatemia of chronic kidney disease[J].Kidney Int,2008,74(2):148-157.

[20]Moallem E,Kilav R,Silver J,et al.RNA-Protein binding and post-transcriptional regulation of parathyroid hormone gene expression by calcium and phosphate[J].J Biol Chem,1998,273(9):5 253-5 259.

[21]Isakova T,Barchi-Chung A,Enfield G,et al.Effects of dietary phosphate restriction and phosphate binders on FGF23 levels in CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(6):1 009-1 018.

[22]Prié D,Friedlander G.Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system[J].Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(9):1 717-1 722.

[23]Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO) CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)[J].Kidney Int Suppl,2009,(113):S1-S130.

[24]Naveh-Many T,Marx R,Keshet E,et al.Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid in vivo[J].J Clin Invest,1990,86(6):1 968-1 975.

[25]Meir T,Durlacher K,Pan Z,et al.Parathyroid hormone activates the orphan nuclear receptor Nurr1 to induce FGF23 transcription[J].Kidney Int,2014,86(6):1 106-1 115.

[26]Isakova T,Wahl P,Vargas GS,et al.Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease[J].Kidney Int,2011,79(12):1 370-1 378.

[27]Wesseling-Perry K,Salusky IB.Chronic kidney disease:mineral and bone disorder in children[J].Semin Nephrol,2013,33(2):169-179.

[28]Moe SM,Abdalla S,Chertow GM,et al.Effects of Cinacalcet on Fracture Events in Patients Receiving Hemodialysis:The EVOLVE Trial[J].J Am Soc Nephrol,2015,26(6):1 466-1 475.

[29]Malluche HH,Porter DS,Pienkowski D.Evaluating bone quality in patients with chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol,2013,9(11):671-680.

[30]Coco M,Rush H.Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone[J].Am J Kidney Dis,2000,36(6):1 115-1 121.

[31]Mathew S,Tustison KS,Sugatani T,et al.The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(6):1 092-1 105.

廖兵(1979～)，男，硕士，主治医师，研究方向：慢性肾脏病。

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0253-4304(2016)04-0543-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.27

2015-08-03

2015-11-03)