对新版RUCAM量表的评价和几点商榷意见

于乐成　茅益民　陈成伟



·社评与争鸣·

对新版RUCAM量表的评价和几点商榷意见

于乐成茅益民陈成伟

210002南京中医药大学附属八一医院全军肝病中心(于乐成)；上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(茅益民)；南京军区上海临床肝病研究中心(陈成伟)

数十年来，DILI和HILI的发病机制已取得巨大进步，但临床诊断工具的改进则微乎其微。为此，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面检索了1977—2015年的相关文献，尤其是近10年来的文献，深入分析了关于RUCAM的系列进展，提出了RUCAM诊断标准的更新方案[1]，对核心要素进行了更准确的定义，对相关条款的处理进行了简化，对操作界面进行了优化，努力减少观察者之间和观察者内部的变异性。新版RUCAM表有不少特点和优点，但也有一些值得商榷的地方。

一、新版RUCAM量表的特点和优点

1. 对布局和操作界面的改进一改旧版将所有肝损伤模式的评估合成在一个表格上的做法，将其分成肝细胞损伤型RUCAM和胆汁淤积型/混合型RUCAM，以便在确定肝损伤模式后，能以更友好的操作界面进行评估，不相互干扰。

2. 强调需预先了解6条专用操作信息的重要性指出新版RUCAM应当用于前瞻性评估、急性DILI/HILI的评估、特异质性肝损伤的评估，不宜用于回顾性评估、慢性DILI/HILI的评估和固有型损伤的评估。

3. 提升了肝损伤的判断标准新版RUCAM重新定义了肝损伤的判断标准。对肝细胞损伤型，规定首次就诊时检测血清ALT>5倍正常上限值(ULN)，而非以往规定的ALT≥3 ULN。对胆汁淤积型/混合型DILI和HILI，规定ALP>2 ULN，而非以往规定的ALP≥2 ULN。另外，进一步强调了ALP的升高必须是肝源性的，并指出在ALT正常的情况下，尤其应当同时检测GGT和5'NT以判断ALP的升高是否属于肝源性。

4. 对非故意再暴露试验的方法和结果判断进行了更明确的规定对肝细胞型损伤，再暴露试验阳性是指在基线ALT(ALTb)<5 ULN时，再暴露ALT(ALTr)≥2 ALTb。对胆汁淤积型或混合型肝损伤，再暴露试验阳性是指在基线ALP(ALPb)<2 ULN时，再暴露ALP(ALPr)≥2 ALPb。不符合上述情况则判断为阴性或无法解释。

5. 其他病因的排除更为完善。

二、值得商榷的几个问题和建议

作为强烈推荐其作为国际统一使用的DILI和HILI因果关系评估工具，以下问题和细节还有待进一步讨论和明确：

1. 关于专用操作信息新版RUCAM规定其只适用于前瞻性评估，不适用于回顾性分析，可能过于绝对。虽然回顾性分析时许多病例的数据可能不全，但对于部分病史简单且记载明确的病例，RUCAM可能仍有其应用价值。

RUCAM对慢性DILI的因果关系评估，可能也并非绝对不适用，但需对用药至发病的时间隔等相关评估要素进行必要的改良设计，这是符合某些临床需求的。前提之一是要对慢性DILI有一个国际上认可的统一定义。

2. 关于肝损伤的判断标准新版RUCAM规定肝细胞损伤的判断标准为ALT>5 ULN。对于部分3 ULN ≤ ALT ≤5 ULN的患者，是否会导致肝损伤的漏诊？

国际严重不良反应协会(iSAEC)2011年将DILI生化学诊断标准调整为出现以下任一情况[2]：(1)ALT≥ 5 ULN；(2)ALP≥ 2 ULN，特别是伴有5′NT或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；(3)ALT≥ 3 ULN且同时TBil≥ 2 ULN。显然，iSAEC考虑的临床实际情况更全面。

此外，iSAEC还建议[2]，若无ALT数据，但有AST升高，且能排除肌肉等肝外疾病所致，可用AST进行替代。此外，若无ALP数据，是否可用GGT和5'NT替代？是否应将胆红素纳入RUCAM评估指标？这些均提示RUCAM仍有需要完善的空间。

3. 关于非故意再暴露试验非故意再暴露试验的相关规定也是值得商榷的。尤其是在ALTb≥5 ULN或ALPb≥2 ULN的情况下，如果非故意再暴露导致ALTr≥2 ALTb或ALPr≥2 ALPb，将结果判断为阴性，可能未必合理。

4. 关于危险因素的计分年龄因素，新版RUCAM规定以≥55岁作为不同评分的标准。而WHO通过测定全球人体素质和平均寿命，将人类年龄重新划分为：44岁以下为青年人，45岁到59岁为中年人，60至74岁为年轻老年人，75岁到89岁为老年人，90岁以上为长寿老年人。可见，以≥60岁作为不同计分的依据似更合理。此外，婴幼儿和12岁以内的儿童，如何计分也需讨论。

5. 关于肝组织学改变新版RUCAM继续将肝组织学排除在评估要素之外，并强调"DILI/HILI的病理改变可模拟几乎所有的原发性肝胆疾病，因而缺乏特异性病理组织学特征"[1]。但实际上，近年来不少病理专家发现及文献报道，某些肝组织学改变的模式或模式的组合可能具有一定的DILI和HILI特异性。因此，如肝组织学报告中描述有这些特征，似应成为加分因素。

6. 勘误新版RUCAM的2个量表存在至少2处笔误，可能会引起误解，因此在本文中予以纠正。“肝细胞损伤型RUCAM”中关于其他病因的排除，组I第2种疾病应为“HBV感染”，而不是“肝胆超声检查/彩色多普勒检查”。“胆汁淤积型/混合型RUCAM”中关于停药至肝损伤的发病时间，原文为“除外慢代谢化学药物：≤30 d”，比照“肝细胞损伤型RUCAM”，应叙述为“≤ 30 d(慢代谢化学药物除外：>30 d)”。

参考文献

[1]Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci, 2015, 17(1). pii: E14.

[2]Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89: 806-815.

(本文编辑：钱燕)

(收稿日期：2016-04-01)