成纤维细胞生长因子21对心脏保护作用的研究进展

梁平平　仲　琳　龚　磊　杨　军



成纤维细胞生长因子21对心脏保护作用的研究进展

梁平平仲琳龚磊杨军

成纤维细胞生长因子(FGF)21是内源性心脏保护因子，参与多种疾病的病理生理过程，主要功能包括调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、减少心肌梗死面积和减轻心肌缺血再灌注损伤等。该文主要介绍FGF21在动脉粥样硬化、心肌缺血、内质网应激炎症反应中的生物学作用及其作用机制。

成纤维细胞生长因子21；心血管疾病；心脏保护作用

成纤维细胞生长因子(FGF)21由209个氨基酸组成，是FGF家族的新成员，主要在肝脏、脂肪、骨骼肌、胰腺等组织器官中表达[1]。FGF21不具有成纤维细胞营养活性，主要作用是调节糖脂代谢，具有增加胰岛素的敏感性、改善胰岛B细胞功能、降低三酰甘油水平、改善与肥胖相关的高糖、高脂血症及减轻体质量等功能，与代谢性疾病及心血管疾病密切相关[2-4]。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于酪氨酸激酶受体家族，包括FGFR1～4[2]。 FGF21主要通过FGFR1激活下游信号转导通路[3-4]，但FGF21与 FGFR1的特异性结合需要辅助受体β-Klotho的参与[5]。β-Klotho在肝脏、胰腺、脂肪细胞中特异性表达，这决定了FGF21作用的特异性[6]。研究发现，FGF21对全身β-Klotho敲除小鼠无生长和代谢调节作用；同时FGF21对脂肪组织选择性β-Klotho敲除小鼠无急性胰岛素增敏作用[5]。 FGF21的N末端与FGFR1结合，C末端与β-Klotho高亲和力结合，并与FGFR组成复合物，该复合物可以使受体自身磷酸化并激活下游信号转导[7]。

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是FGF21表达的启动因子[8]。研究表明，长期空腹和饥饿通过刺激肝脏脂肪酸氧化、生酮和糖异生，诱导PPARα表达增加，从而促进FGF21的表达[9]。研究显示，在正常的小鼠中通过禁食或注射PPARα激动剂可以增加FGF21的mRNA 表达水平，而在PPARα基因敲除的小鼠模型中FGF21的表达水平并没有增加[8]。

FGF21的主要来源为肝脏，但研究发现心肌细胞及心脏微血管细胞(CMEC)也可表达FGF21[10-11]。此外，FGF21可由受损的心肌细胞和内皮细胞分泌到体循环中，以自分泌或旁分泌的形式作用于细胞表面受体，发挥调节脂质代谢、抗氧化损伤及抗炎的作用，从而减缓动脉粥样硬化进展、保护缺血心肌，减轻心肌缺血再灌注(I/R)损伤。

1　FGF21与冠状动脉粥样硬化

研究发现，血清FGF21水平与冠状动脉粥样硬化存在一定的关联。冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)合并糖脂代谢异常患者的血清FGF21水平高于非冠心病及不合并代谢异常的患者[12-13]。此外，流行病学研究表明，肥胖、高脂血症、糖耐量异常、2型糖尿病和代谢综合征患者的血清FGF21水平显著升高[14]。Chow等[15]对670例受试者的颈动脉内膜中层厚度与血清FGF21的关系进行研究，发现血清FGF21水平与颈动脉粥样硬化病变程度呈正相关，是动脉粥样硬化的独立影响因素。

FGF21不仅可以改善高血压、高血脂、糖尿病、糖耐量异常和肥胖，还可改善血管内皮的功能。Lu等[10]发现，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)以剂量依赖形式诱导CMEC表达FGF21；而FGF21处理组可以抑制ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡，改善内皮细胞功能，通过小干扰RNA抑制FGF21的表达则可诱导CMEC凋亡。这提示FGF21是一种心血管保护因子，可拮抗动脉粥样硬化内皮功能障碍。另外，在动脉粥样硬化的早期阶段，血清FGF21可能是内皮细胞的代偿调节机制，以恢复内皮细胞正常功能。因此，血清FGF21可能成为早期发现心脏疾病的生物标志物。

FGF21还可以通过增加肝脏内胆固醇的输出，发挥抗动脉粥样硬化的作用[16]。在高脂喂养的载脂蛋白E基因敲除小鼠中，FGF21治疗组血浆C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、总胆固醇、低密度脂蛋白的水平明显降低，动脉粥样硬化病变显著减轻[17]。另外，PPARα激动剂通过促进FGF21的表达，抑制单核细胞趋化蛋白-1、内皮素、白细胞介素-6的释放及血管细胞黏附分子-1的表达,抑制核因子κB 的活性，发挥抗慢性炎症的作用[18],从而减轻ox-LDL对内皮细胞的损害。

2　FGF21与心肌缺血损伤

研究发现，FGF21与心肌缺血密切相关。对经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者的术前、术后即刻、术后72 h血浆FGF21水平的检测发现，心肌缺血损伤后患者血浆FGF21水平降低，成功开通罪犯血管可使FGF21水平明显升高，这说明FGF21水平与心肌缺血损伤存在相关性[19]。 研究发现，在心肌缺血情况下，外源性FGF21可降低小鼠心肌梗死的发病率[20]，FGF21具有心肌缺血保护作用。

FGF21的心肌缺血保护机制：(1)远处器官表达和分泌的FGF21对心肌缺血的保护。当C57BL6小鼠发生心肌梗死时，骨骼肌衍生的FGF21蛋白通过激活脂联素信号转导，减少心肌细胞凋亡[21]。心肌缺血可诱导肝脏表达和分泌FGF21，并发挥缺血心肌保护作用。另外，给予外源性FGF21的FGF21-/-小鼠的心肌梗死面积小于野生型和给予PBS的FGF21-/-小鼠[21]。因此，非心源性的FGF21具有改善心肌缺血的作用。 (2)受损心肌细胞自身表达和分泌的FGF21，以自分泌或旁分泌的形式发挥心肌保护作用。心肌缺血还可诱导其他器官表达和分泌FGF21，发挥缺血心肌保护作用，但当发生心肌无复流时，非心源性 FGF21不能通过有效血运到达心肌组织，此时需心肌细胞自身分泌FGF21来发挥保护作用。在大鼠心脏离体灌注模型中，外源给予FGF21预灌注后进行全心缺血处理，发现心肌细胞内FGF21的表达和分泌增加，而且FGF21通过激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/磷酯酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝、苏氨酸激酶(Akt)信号转导途径增强心脏收缩功能[11]。

FGF21与FGFR1、β-Klotho结合后，使PI3K、 Akt1、Bcl-2/Bcl-xL相关的促凋亡基因(BAD)磷酸化，降低半胱天冬酶-3(caspase-3)的活性，减少细胞凋亡和心肌梗死的面积，改善心肌功能[20]。Cong等[22]研究发现，FGF21通过激活Akt，抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)和热休克蛋白70(HSP70)的表达，从而抑制caspase-3的表达，改善I/R损伤引起的细胞凋亡。另外Akt/GSK-3β信号通路相关蛋白磷酸化水平与FGF21呈剂量依赖性[23]。外源和内源性FGF21可通过多种途径保护心肌细胞免于凋亡，主要包括PI3K/Akt1/BAD和Akt/GSK-3β/caspase-3途经，降低心肌缺血对心肌细胞的损伤，减少心肌梗死面积，增强左心室收缩功能。此外，FGF21通过上调ATP合成酶，增加对损伤心肌细胞的能量供应；还可通过提高蛋白激酶C的水平，减轻I/R损伤相关的氧化应激和炎症反应[22]。FGF21与心肌缺血密切相关，但其具体作用机制尚待进一步阐明。

3　FGF21与I/R损伤

I/R损伤涉及多种机制，其中内质网应激(ERS)近年来备受关注。大量研究表明，ERS诱导心肌细胞凋亡是导致心肌I/R损伤的重要机制之一[24-26]。心肌缺血会激活心肌细胞ERS，启动未折叠蛋白反应(UPR)。研究表明，UPR主要包括3条信号通路：蛋白激酶R 样内质网激酶(PERK)、肌醇需求激酶1(IRE1)和转录激活因子(ATF)6[27]。UPR是ERS最初的适应性反应，以维持内质网动态平衡，保护细胞抵抗外界环境的干扰作用[28]。但如果ERS过多或长期得不到恢复，则诱导多种炎症因子的合成与释放，启动炎症反应，激活URP凋亡通路，诱发细胞凋亡[29]。URP凋亡途径在心力衰竭、缺血性心脏病、动脉粥样硬化和心肌肥大等心血管疾病的发生和发展中起基础性作用[24,30]。

在ERS早期，PERK/真核细胞翻译起始因子2α(eIF2α)/ ATF4通路是UPR最先启动的信号通路。PERK诱导eIF2α磷酸化，从而上调ATF4及其靶基因的表达，减少未折叠和错误折叠蛋白在内质网腔内的积累，减轻ERS压力[28]。FGF21的启动子区含有ATF4的2个结合位点，分别为氨基酸反应元件(AARE)1和AARE2[31]，PERK/eIF2α/ATF4通路激活后诱导FGF21转录上调并抑制细胞凋亡[32]。此外，IRE1α/X盒结合蛋白1(XBP1)通路也可诱导FGF21表达增加，从而减轻ERS诱导的肝细胞脂肪变性，维持肝脏内环境的稳定[33]。Groenendyk等[34]发现，能量代谢紊乱导致的ERS也可以诱导FGF21表达，并改善细胞能量代谢。如果ERS时间过长或者超过自身可代偿范围，则激活凋亡通路而诱发细胞凋亡[28,35]。此时CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)成为ATF4的主要下游信号分子，而非FGF21[32,36]，因此ERS主要通过PERK/eIF2α/ATF4/CHOP诱导细胞凋亡。

研究发现，FGF21可明显降低PERK、IRE1的磷酸化水平以及ATF6的表达水平，抑制凋亡通路激活[37]。FGF21还可以通过ERK/沉默信息调节因子2相关酶1 (SIRT1)信号通路增加抗氧化基因的转录和表达，减轻心肌细胞的炎症损伤[38]。

4　结语

随着社会老龄化加剧和肥胖人群日渐增多，代谢性疾病及心血管疾病剧增。FGF21具有增加胰岛素敏感性，降低三酰甘油水平，改善与肥胖相关的高糖、高脂血症等功能。目前FGF21在心血管疾病中的作用机制尚不明确，但现有数据表明其在冠状动脉粥样硬化、心肌缺血及ERS反应中均发挥重要的保护作用。因此，加强FGF21的保护机制研究，可为临床治疗心血管疾病提供新的思路。

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(收稿：2015-12-30修回：2016-05-31)

(本文编辑：梁英超)

山东省自然科学基金(ZR2015HM058)；烟台市科技发展计划项目(2013WS224)

264000青岛大学附属烟台毓璜顶医院心血管内科(梁平平、仲琳、杨军)；生物芯片室(龚磊)

杨军，Email：yangjun19640124@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.008