预测心力衰竭患者肾功能恶化血清学指标的研究进展

张凌霄　王军奎



预测心力衰竭患者肾功能恶化血清学指标的研究进展

张凌霄王军奎

心力衰竭(心衰)患者合并肾功能不全与临床预后密切相关，肾功能不全传统的生化标志物异常往往出现较晚，不具有早期预警价值。该文主要介绍对心衰患者发生肾功能恶化具有预测价值并和预后相关的血清学指标的最新研究进展。

心力衰竭；肾功能恶化；血清学指标

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的终末阶段，常合并不同程度的肾功能不全，后者会进一步加重心脏损害，与死亡率、再住院率等临床事件密切相关。有研究表明急性肾损伤是急性失代偿性心衰患者1年死亡的独立危险因素[1]。因此，早期发现心衰患者的肾功能恶化并及早干预，具有重要的临床意义。目前临床常用的血肌酐仅在肾功能下降超过50%时才有明显变化，且受年龄、性别、种族和体质量指数影响[2]，敏感性较低。近年来的研究发现了一些能反映早期肾功能恶化的指标。

1　心衰患者发生肾功能恶化的病理生理机制

以往研究认为，慢性心衰患者发生肾功能恶化的主要机制是心输出量不足导致肾灌注减少[3]。心衰时，心输出量下降引起继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和交感神经过度兴奋，加重体液潴留和血管内皮功能障碍，增加后负荷[4-5]。心输出量下降难以得到完全代偿，容量负荷加重，促使肾功能恶化[6-7]。近年来研究表明，心衰时静脉回流受阻，肾静脉压升高致肾淤血、肾小管闭塞、管球反馈受损等病理生理改变在肾功能恶化中意义重大[8-9]。

2　与肾小管上皮细胞损伤相关的指标

2.1中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一种相对分子质量较小的脂质转运蛋白，表达于中性粒细胞、肝脏、肾脏、子宫、结肠和唾液腺上皮等多种组织细胞，在炎症或损伤发生时可由上皮细胞、肾小管细胞和肝细胞释放，经肾小球自由滤过，被近曲小管完全重吸收[10]。有研究表明，在肾缺血后，主要是肾小管上皮细胞损伤后，NGAL的表达显著升高，在肾小管上皮细胞修复与再生过程中发挥作用[11]。NGAL基线水平与急性心衰患者住院期间发生肾功能恶化(血肌酐较基线值升高>0.3 mg/dL)相关，血NGAL基线水平>134 ng/mL时，预测患者住院期间发生肾功能恶化的敏感度为92%，特异度为71%，准确度为78%；而出院时患者血NGAL>130 ng/mL，与出院后6个月内的死亡率相关(OR=3.18，95%CI：1.65～6.15，P<0.001)[12]。

2.2肾损伤分子1(kidney injury molecular-1，KIM-1)

KIM-1是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，由人类甲肝病毒受体-1基因编码，其细胞外片段由1个黏液素功能区连接1个由6个半胱氨酸组成的球蛋白样功能区，细胞内片段参与了酪氨酸激酶信号转导通路[13]。KIM-1蛋白具有多种生物学活性，可参与肾小管上皮细胞损伤后的修复过程，可能的机制是KIM-1蛋白促使近曲小管上皮细胞转化为巨噬细胞以清除坏死细胞，在损伤发生后保护肾小管上皮细胞并促进再生[14]。有研究表明，NGAL较KIM-1预测急性肾损伤的价值大[15]，但Damman等[16]认为KIM-1能更好地反映容量变化如何使肾小管出现亚临床损害。另有研究提示，尿KIM-1独立于肾小球滤过率(GFR)，与慢性心衰患者病死率和住院率相关(HR=1.15，95%CI：1.02～1.30)[17]。

3　与肾小球损伤相关的指标

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在体内经有核细胞以恒定速度分泌，其相对分子质量较小，可经肾小球自由滤过，被肾小管完全重吸收并在细胞内降解，不重新回到血液，也不被肾小管分泌，且不受蛋白摄入量、体质量指数和炎症的影响[18]。研究表明，血胱抑素C的半衰期约1.5 h(血肌酐半衰期为4 h)，急性肾损伤时，血胱抑素C的升高早于血肌酐，能够发现早期急性肾损伤[19]。有研究表明，住院期间血胱抑素C升高>1.3 mg/dL时，预测发生急性肾损伤的敏感度为88%，特异度为96%[20]。对于发生肾功能恶化的心衰患者，血胱抑素C的预后判断价值，包括住院天数、住院期间死亡率和远期全因死亡率，均要优于血肌酐[21-22]。

4　与静脉淤血、血管内容量相对不足相关的指标

4.1血尿素氮/血肌酐

血尿素氮/血肌酐升高可能与静脉淤血、血管内容量相对不足有关。研究表明血尿素氮/血肌酐>25.5、估算的肾小球滤过率(eGFR)<45.8 mL/min与慢性稳定性心衰患者腔静脉淤血相关；在平均31个月的随访期间，血尿素氮/血肌酐>25.5是慢性稳定性心衰患者全因死亡的独立危险因素[23]。Brisco等[24]研究表明，血尿素氮/血肌酐比值升高可能与肾灌注下降导致肾脏局部神经内分泌系统激活、尿素氮和肌酐不成比例重吸收有关。血尿素氮代谢受3方面因素影响：机体产生的总量、在肾脏内髓的浓缩和在远端小管的重吸收[25]。血尿素氮水平远高于肌酐，并且在利尿过程中能反映肾血流灌注状态，有明显水钠潴留的患者，在血肌酐变化不明显的情况下，血尿素氮变化能够较好的反映血管内容量的相对不足。所以血尿素氮/血肌酐升高可在早期提示心衰患者体内水钠潴留和血管内容量相对不足，以及因肾灌注不足和肾脏内压升高引起的肾功能恶化。血尿素氮/血肌酐升高的具体机制仍不明确，但其升高与患者肾功能恶化和预后相关已被证实[23-24，26]，且可以用于急性充血性心衰患者发生急性肾功能衰竭的危险分层[27]。

4.2血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)

ALP是心衰患者发生肾功能恶化的独立危险因素(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.028)[28]。以ALP<203 IU/L为对照组，对肾功能恶化其他危险因素进行校正后，得出ALP 203～278 IU/L组OR=1.69，95%CI：1.02～2.79，P=0.04；ALP>278 IU/L组OR=1.95，95%CI：1.20～3.21，P=0.008[28]。心衰患者血ALP升高可能与右心系统充盈压升高有关[29]；亦有研究认为心衰患者发生肾功能恶化与静脉淤血密切相关[8]，血ALP升高可能代表肝脏与肾脏的淤血状态。Karabulut等[30]的研究认为血ALP升高可能预示着肾脏的亚临床损害，Yamazoe等[28]的研究结果亦认为尿蛋白量与血ALP水平相关。

5　与肾功能恶化相关指标的联合检测

研究表明，多种机制及多重因素参与了心衰患者的肾功能恶化[1，5]，不同机制及危险因素的血清学指标联合检测可能对于预测心衰患者肾功能恶化、了解其发生机制和判断远期预后具有更加积极的意义。在1项N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、B型利钠肽(BNP)、NGAL和可溶性ST2蛋白联合检测的研究中，利钠肽联合NGAL检测对于心衰患者发生肾功能恶化的预测能力最强(ORNT-proBNP+NGAL=2.79，ORBNP+NGAL=3.11，P=0.04)，而NT-proBNP/BNP、NGAL指标均升高的患者肾功能恶化的发生率最高[31]。Haase等[32]的研究表明，血NGAL联合血胱抑素C是心脏手术后发生急性肾损伤的最强预测指标。

6　结语

尽早发现心衰患者的肾功能恶化，及时干预，能够大大改善临床预后。肾功能传统指标不能反映早期肾功能恶化时，寻找敏感性和特异性强、并能对肾功能损害发生机制有所提示的指标就显得尤为重要。目前对肾功能恶化发生机制的认识仍较局限，需要进一步研究。多指标联合检测对预测肾功能恶化和判断预后的价值可能更大。

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(收稿：2016-04-12修回：2016-05-08)

(本文编辑：胡晓静)

710068西安医学院附属陕西省人民医院心血管内一科

王军奎，Email：cardiowang@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.005